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2023肺腑之言 MET圆桌派第三期丨论往昔，话未来：聚焦肺癌MET靶点，助力肺癌精准诊疗

2023年12月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，靶向药物发挥着极其重要的作用。随着人们对MET通路认识的不断加深，针对MET的治疗手段也越来越多，尤其是以特泊替尼为代表的高选择性MET-TKI的问世，彻底改变了METex14跳突人群的临床诊疗，开启针对MET异常患者的精准治疗之路。
由良医汇举办的“2023肺腑之言MET圆桌派”第三期近期于线上精彩开启。特邀北京大学肿瘤医院赵军教授担任大会主席，携手北京大学第三医院曹宝山教授、首都医科大学附属北京胸科医院胡瑛教授组成专家团，立足领域前沿，漫谈MET通路异常NSCLC诊疗难点、痛点及未来研发方向，共话MET-TKI的前世今生，为大家带来一场精彩的学术盛宴。

您认为MET通路异常临床诊疗目前最大的难点和挑战是什么？

曹宝山教授：目前的检测方法中，二代测序（NGS）可能是更好的选择，RNA base和DNA base的NGS都能很好的筛选出变异位点。在活检方式上，优先考虑组织活检，当组织活检样本不足时液体活检可作为很好的补充。

胡瑛教授：目前在MET通路上面临的主要问题是如何发现更多MET异常患者。METex14跳突发生率低，如果无法准确检测，则可能会错失有效的靶向治疗机会。当前首选大panel的NGS检测，但仍有一些患者无法检测到，联合DNA base和RNA base的NGS检测或可提高检出率。MET过表达是另一个备受关注的类型，然而 MET过表达检测数据差异非常大，阳性率在10%~60%，这说明了过表达检测存在许多问题。而对于MET扩增来说，FISH检测仍是金标准，但是很多医院尚未开展针对MET的FISH检测。

赵军教授总结：MET检测需要考虑患者是初治还是继发耐药。对于初治患者主要关注METex14跳突。如果在DNA水平上未检测到任何突变，进行RNA base检测是有必要的，特别是对于体弱且除靶向治疗外无法应用其他治疗的患者，RNA base的检测可以提高驱动基因的检出率。对于经治患者，特别是EGFR TKI耐药后，MET扩增是主要突变形式。虽然FISH是检测MET扩增的金标准，但在实际临床应用中仍存在可行性、费用和普及性方面的局限性。此外，NGS有时会检测出低拷贝数的患者，患者仍可能从TKI治疗中获益。因此，需要根据检测结果和患者治疗表现进一步探索患者获益因素。

您对MET TKI疗效有什么体会以及安全性管理有哪些建议？

曹宝山教授：针对目前可用的MET TKI，如赛沃替尼、卡马替尼和特泊替尼，一线和二线疗效ORR相差不大。特泊替尼在持续缓解时间方面具有一些优势。特泊替尼和伯瑞替尼的PFS都是比较理想的。对于具体哪种药物可能更好，可能需要关注药物的疗效与突变亚型或不同的突变位点的相关性，进行精确检测，以筛选出获益更大的人群。在安全性管理方面，特泊替尼≥3级不良反应发生率相对较低，在药物选择时，还需要考虑药物间不良反应谱的差异，并结合患者的合并症情况综合评估。

胡瑛教授： MET TKI在METex14跳突方面的疗效出色，其中特泊替尼一线治疗的中位PFS接近16个月，中位OS接近30个月。MET TKI在EGFR 耐药后MET扩增人群中的使用，同样展现出良好的疗效。在安全性方面，相比其他突变类型，METex14跳突患者年龄较大，更需要关注副作用和耐受性，一些高龄患者在首次使用MET TKI时可能会担心副作用，但实际上耐受性较好。MET TKI特异性的不良反应外周水肿对患者的整体生活质量影响不大，无需特殊处理。

赵军教授总结：目前上市的MET TKI较多，虽然伯瑞替尼的ORR有一定优势，但根据样本量来看，特泊替尼在一线和二线患者中的样本量更大。一线特泊替尼中位DOR长达46.4个月，当ORR难以区分的情况下，DOR可能会对患者的生存贡献有更大的作用。从中位PFS来看，特泊替尼一线的中位PFS为15.9个月，在亚洲人群中为16.5个月；而赛沃替尼、卡马替尼、谷美替尼和伯瑞替尼的中位PFS分别为13.8个月、12.5个月、11.7个月和14.5个月。未来有必要进行对照研究以找到更准确的答案。此外，特泊替尼在中枢神经系统缓解及中位OS方面也具有一定优势，这对于长期控制肿瘤疾病和实现慢病化管理是十分重要的。

MET TKI安全性也需要重点关注。外周水肿是MET TKI普遍存在的副作用。特泊替尼≥3级的相关毒性发生率较低，而赛沃替尼的肝功能异常发生率较高，谷美替尼的不良反应谱较广，包括水肿和头痛的发生率也较高。伯瑞替尼的不良事件报道较少，显示≥3级毒性的发生率为31%，对导致停药或减量相关的报道尚不明确。针对常见的毒性，特别是水肿，需要早期关注，如果患者出现严重的生活质量下降甚至长期恶心呕吐，可采取减量甚至换药的措施。

对于METex14跳突患者而言，您认为最佳治疗策略是什么？经MET-TKI治疗后进展/耐药时，您会如何选择后续治疗方案？

曹宝山教授：在METex14跳突人群中，一线化疗或者一线化免联合的ORR大约20%~30%。靶向治疗的ORR和PFS更高，且患者一旦从靶向治疗获益，其DOR通常较长，比如特泊替尼的中位DOR为46.4个月。因此如果不存在经济或其他问题，更倾向于选择靶向治疗。

MET TKI治疗都会面临耐药，目前包括化疗和化免联合在内的后线治疗疗效仍然有限。随着精准医疗时代的到来，二次活检对于更精准的后线治疗选择可能会更有帮助。当出现耐药时需明确其耐药机制，例如是否是点突变，因为1b类抑制剂出现多种点突变可能性较大。在这些突变中，从后线治疗角度来看，选择II型MET 抑制剂可能有效。此外，还需要明确是否存在旁路激活，并探究使用MET TKI与旁路激活抑制剂是否能够实现双通道的阻断，这可能会取得更好的效果。

胡瑛教授：对于METex14跳突患者，目前指南推荐的最佳治疗策略是靶向治疗。然而靶向治疗后的耐药问题往往难以避免。如果出现局部进展，通常可以考虑进行局部治疗。对于全身性的进展的患者，二次活检和基因检测是临床上首选的方法。如果耐药机制不明确，治疗可选择化疗、免疫联合化疗和化疗联合抗血管生成等。对于特泊替尼等MET TKI，在靶向治疗后可能需要化疗或化免联合治疗，并重新回到靶向治疗的路线上。总体来说， MET TKI耐药后的治疗选择是多种多样的。

赵军教授总结：针对METex14跳突患者， MET TKI一线治疗的有效性已超过传统化疗和化免联合。MET TKI耐药后需要进行二次基因检测和活检。尽管卡博替尼等药物可能在MET耐药治疗中发挥作用，但由于药物可及性等问题，目前仍面临一些难题。此外，MET双抗如JNJ372的药物也可以作为MET耐药治疗一种选择。

对于EGFR-TKI耐药后MET扩增/过表达患者，基于现有的数据您如何评价双靶联合方案？

曹宝山教授：三代EGFR耐药后MET扩增是目前靶向治疗的研究热点。在临床应用上，通常在耐药后进行包括MET扩增的基因检测，因为拷贝数≥5或6时MET-TKI治疗有更好的效果。在临床研究中，双靶治疗越来越受到重视， INSIGHT研究显示，特泊替尼和吉非替尼在MET扩增人群中优势明显，PFS能达到16.6月；在IHC 3+的患者治疗效果同样很好。相信未来特泊替尼联合奥希替尼、赛沃替尼联合奥希替尼的研究有更好的结果。

胡瑛教授：EGFR TKI耐药后需要再次活检以寻找耐药机制。如何提高检测阳性率，以更准确地发现EGFR TKI耐药机制，是制定治疗方案的重要环节。目前检测方法在敏感性上是一个限制因素。当然，如果检测发现MET扩增或其他有靶向药物可用的耐药机制，双靶治疗仍然是重要的治疗选择。目前相关研究证明，EGFR TKI和MET TKI的联用对MET扩增的患者有效。

赵军教授总结：针对EGFR TKI耐药，特别是三代耐药后出现MET扩增的情况，联合治疗的证据是很重要的。高选择性MET TKI如特泊替尼和赛沃替尼的临床研究数据已经公布。此外，国产的谷美替尼也正在进行有关联合治疗的临床实验，期待这些数据的发布，以补充现有证据。

针对MET通路异常，您认为还有哪些未被满足的临床需求？

曹宝山教授：MET异常治疗目前仍有很多需求未被满足。首先是MET通路异常的检测，MET通路的异常是否能够引起功能异常且证明其是驱动基因，这些都是目前需要解决的问题，因为MET通路异常包括基因扩增、14跳突，以及MET的一些融合基因，这些必须开展大量的工作探索。第二，如何选择更适合患者的MET TKI药物也是需要解决的问题。药物敏感性检测的开展，如PDC模型，可对进一步优化药物治疗提供帮助。此外，在基因检测的基础上，结合药敏结果来指导治疗或可帮助解决这一问题。最后，治疗过程需要综合考虑患者实际情况，很多患者的治疗是需要全身治疗和局部治疗的结合，在治疗过程中也需要充分考虑合适的治疗时机和方式。

胡瑛教授：临床上一直有很多未被满足的需求。在没有靶向治疗之前，医生希望有更精准的靶向治疗给患者带来更好的疗效和较少的副作用。当出现靶向治疗后，医生希望该治疗方法能够进一步提高疗效。在药物新技术到来之前，医生希望在目前可用的药物基础上探究其他疗法，例如联合化疗、抗血管生成治疗、MET TKI联合免疫治疗等等。此外，临床上希望能够通过检测给予更多用药指导，因此检测问题也一直受到广泛关注。

赵军教授总结：EGFR和ALK突变治疗中获得缓解的患者采用局部放疗或消融对残留病灶进行治疗，可进一步改善病情，延缓疾病进展，延长生存时间。基于EGFR和ALK通路的成功，期待MET通路也能在多学科联合诊疗下进一步提升患者生存获益。当然，目前存在的如检测和耐药的问题，相信随着新技术和新药物的研发，未来也将得到解决。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Crystal

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