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POST ESMO | 初露锋芒，肺癌领域ADC药物百花齐放，未来可期

2023年12月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是我国发病率、死亡率最高的恶性肿瘤，其防治一直是我国恶性肿瘤诊疗的重中之重。近年来，作为融合了靶向治疗与化疗优势的抗体偶联药物（ADC）逐渐成为抗肿瘤治疗研究热点，并迅速改变着临床抗肿瘤治疗的格局。刚刚落幕的2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会中更新了多项ADC药物在肺癌领域中的研究数据，引人瞩目。值此时机，本次“POST ESMO | 肺癌ADC最新进展-盘点肺癌领域ADC药物”大会特别邀请多位肺癌专家，共同分享ADC药物在肺癌领域的前沿进展及应用前景，并深入探讨未来ADC药物研究的可能方向。【肿瘤资讯】特别整理会议主要内容，以飨读者。

从化疗，到分子靶向治疗、免疫治疗、抗血管药物治疗，非小细胞肺癌（NSCLC）的整体疗效得到了大幅度提高。ADC药物已在乳腺癌、恶性淋巴瘤等多个瘤种中取得了诸多优异成绩，并在NSCLC中展现出了非常好的发展前景。山东省肿瘤医院王哲海教授在致辞中表示，从目前公布的多项研究数据来看，ADC药物在NSCLC中治疗潜力巨大，可能带来全新的抗肿瘤治疗模式。希望各位专家能够畅所欲言，启迪临床治疗思维，促进NSCLC领域发展。

专家致辞：王哲海教授

前沿追踪

首先，上海交通大学附属胸科医院李子明教授全面盘点了肺癌领域ADC药物的最新进展。自1913年，“魔法子弹”的概念被首次提出，多年来，ADC药物在肿瘤治疗领域进行了多方面探索，并取得了诸多成果。ADC药物由抗体、细胞毒性药物、连接体三部分组成，可以特异性杀伤肿瘤细胞，旁观者效应可导致邻近肿瘤细胞死亡。经过百年研发历程，已有15个ADC药物获批上市（其中6款在中国上市）。

在NSCLC中，人表皮生长因子受体2（HER2）突变、扩增和过表达的发生率分别为2%-4%、10%-20%、6%-35%。临床遂将HER2突变作为NSCLC的驱动基因开展了相关研究。其中，DESTINY-Lung01研究确定了T-DXd在HER2突变NSCLC中的活性，DESTINY-Lung02研究进一步探索了T-DXd在既往接受过治疗的转移性HER2突变NSCLC患者中的最佳剂量。结果显示，低剂量组（5.4mg/kg）的中位无进展生存期（mPFS）达9.9个月，中位总生存期（mOS）达19.5个月，与高剂量组（6.4mg/kg）疗效相当，且低剂量组的安全性更优。同时，T-DXd显示出了良好的颅内抗肿瘤活性，对于基线脑转移患者，低剂量组的颅内客观缓解率（ORR）达50%，颅内缓解持续时间（DoR）达9.5个月。

在大部分NSCLC中，还可以观察到人滋养细胞表面抗原2（TROP2）高表达。Dato-DXd（DS-1062）作为一种靶向TROP2的新型ADC药物，在既往至少接受过一次治疗、伴或不伴有可靶向基因组改变（AGA）的局部晚期或转移性NSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性及可控的安全性。TROPION-Lung07/08研究正在探索Dato-DXd联合免疫治疗（±化疗）一线治疗NSCLC的疗效及安全性，期待相关研究结果的公布。新型抗TROP2 ADC药物SKB264（MK-2870）和DB-1305在经治局部晚期或转移性NSCLC中也表现出良好的抗肿瘤活性和安全性。

人表皮生长因子受体3（HER3）在NSCLC中亦广泛表达，特别是在受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药后的NSCLC中表达显著升高。HER3-DXd用于经治晚期EGFR突变NSCLC，显示出良好的疗效，有望解决EGFR-TKI耐药人群的临床需求。BL-B01D1作为一款EGFRxHER3双特异性ADC药物，在首次人体I期试验的NSCLC队列中总体疗效良好，且在EGFR突变人群中显示出更大的治疗潜力。其他靶点（如B7-H3、CEACAM-5、c-MET等）也正在不断探索中，未来可期。

由上可见，ADC药物已经改变了临床实践，成为肺癌治疗的新选择。新的靶点、新的药物、新的治疗方法/策略正层出不穷，不断丰富着临床诊疗。未来，ADC药物耐药的可能机制、ADC药物的疗效预测相关标志物、ADC药物为基础的联合治疗（如联合免疫治疗等）、ADC有效载荷（Payload）多样化和抗体优化等临床问题有待进一步探索。

学术分享：李子明教授

大咖论道

随后，在王哲海教授的主持下，福建省肿瘤医院林根教授、李子明教授共同围绕ADC药物在NSCLC领域的治疗现状及发展前景进行了广泛而深入的探讨。

TROP靶点全面开花,Dato-DXd是其中代表。相比化疗，Dato-DXd的毒性更轻，临床较关心的血液学毒性、间质性肺炎等的发生率较低，是临床治疗的一大优势。当然，Dato-DXd治疗过程中可能发生口腔炎，值得重视，临床可进行预防性口腔护理；疗效方面，相比多西他赛，Dato-DXd为NSCLC患者带来了显著的PFS获益，为临床治疗提供了新的选择。目前可选的二线及多线治疗方案较多，但并无头对头研究，临床治疗时需要多方面综合考虑。
除了Dato-DXd外，还有多种靶向TROP2的ADC同样取得突破，包括SKB264（MK-2870）和DB-1305。本次ESMO大会中，DB-1305公布了治疗晚期实体瘤的I/IIa期研究的初步临床结果，DB-1305 在较低剂量水平下取得了良好的耐受性和可控的安全性，针对既往经治的晚期/转移性实体瘤患者，观察到了初步抗肿瘤活性，针对其中的13例NSCLC患者，ORR为46.2%，DCR为92.3%，持续巩固了TROP2靶点在NSCLC中的重要性。
HER2突变较为特殊，目前暂时未见疗效亮眼的小分子靶向药物，而T-DXd的出现可谓是一个地标性的突破。T-DXd在HER2突变晚期NSCLC后线治疗中取得了不错的成绩，有效率达到了50%以上，PFS延长至8~10个月。但相对而言，T-DXd治疗过程中，间质性肺炎的发生率较高，治疗安全性成为临床考量的主要因素之一。此外，相关生物标志物、治疗优势人群、一线应用等仍需进一步探索。
目前已开展了多项探索三代 EGFR-TKI耐药机制的相关研究。对于EGFR-TKI耐药，临床主要分为两大处理方式：一、个性化处理。EGFR-TKI耐药后再检测，根据检测到的突变位点进行对应处理；二、泛耐药机制处理。如HER3-ADC药物、免疫+化疗+抗血管生成药物联合治疗等。对于三代 EGFR-TKI耐药、双药化疗耐药的情况，HER3-DXd的疗效数据相对不错。此外，如何延长三代EGFR-TKI的至耐药时间？耐药后信号传导通路有哪些改变？联合治疗是否会产生1+1＞2的效果？未来还需要更多循证医学证据的支持，但疗效与安全性始终是临床治疗的主要考虑。
DESTINY-Lung02 研究中亚组数据分析值得关注，进一步的细化分析，能够为临床治疗提供更多证据支持。如不同类型HER2突变人群的疗效分析；基线脑转移人群的数据分析；免疫治疗、ADC药物不同序贯顺序的应用对患者预后的影响，特别是安全性方面； ADC药物中所含每个药物的数据等。

学术讨论

会议总结

在各位专家的热烈讨论中，本次大会逐渐接近尾声。王哲海教授在总结中表示，虽然对于NSCLC而言，目前ADC药物仍处于起步阶段，其临床数据与其他靶向药物存在一定的差距，但ADC药物已走上NSCLC的舞台，并在部分NSCLC中展示出较好的疗效，为患者带来了治疗希望。希望未来能够有更多的研究数据、更好的ADC药物、更深的临床认识，为临床治疗带来更多新的选择，造福广大肺癌患者。

大会总结

审批编号：CN-20231211-00010

责任编辑：tengy
排版编辑：Crystal