边缘区淋巴瘤（MZL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤一种不活跃的亚型，在2016年新诊断的非霍奇金淋巴瘤病例中约占7%。MZL 是一种异质性疾病，可分为 3 个不同的亚型：粘膜相关淋巴组织结外 MZL（EMZL/MALT）、脾脏 MZL（SMZL）和结节 MZL（NMZL）。随着对该疾病生物学特性的深入了解以及治疗手段的进步，MZL 患者的生存率在过去十年中有所提高。MZL患者在确诊时可能有循环淋巴瘤（CL）细胞，这在SMZL中更为常见。然而，CL在诊断时的预后相关性在很大程度上还不为人所知。因此，研究者发起了一项研究，试图评估诊断时的CL对MZL患者预后的影响。这项研究结果近日发表在Blood Advances上。
研究目的
评估诊断时的CL对美国各学术中心MZL患者预后的影响。
研究方法
这是一项多中心、回顾性队列研究，研究对象是在美国 8 家医疗中心接受治疗的 MZL 患者。研究对象包括年龄≥18岁、2010年1月1日或之后确诊为MZL、疾病为III期或IV期、确诊时通过流式细胞术进行了外周血（PB）免疫分型的患者。符合条件的患者必须接受过 MZL 治疗，并在诊断时进行了白细胞流式细胞术。CL的定义是在PB中可检测到与组织淋巴瘤免疫表型实际或预期相匹配的克隆受限B细胞（在>1%的分析细胞中）。研究者收集了已知与 MZL 存活率显著相关的变量。
研究对象分为两组：PB流式细胞术阳性组（CL+）和PB流式细胞术阴性组（CL-）。主要终点是评估两组患者的无进展生存期（PFS）。次要终点包括评估诊断时有或没有 CL 组的总生存期（OS）、诊断到治疗间隔时间（DTI）和组织学转化累积发生率（HT）。PFS定义为从开始一线治疗到淋巴瘤复发/进展或因任何原因死亡的时间，从最后一次临床评估开始普查。OS定义为从开始一线治疗到死亡或最后一次随访的时间。DTI定义为从诊断到开始系统治疗的时间。
研究结果
在242名符合条件的新确诊晚期MZL患者中，113人（47%）在确诊时检测到了CL。最常见的MZL亚型是NMZL（36%），其次是SMZL（34%）和EMZL（29%）。在CL+组中，SMZL患者的CL比例最高（51%），其次是NMZL（27%）和EMZL（21%）。与CL-组患者相比，诊断时患有CL的患者骨髓受累程度更高，乳酸脱氢酶升高，β2微球蛋白升高。整个队列中最常见的治疗方案是利妥昔单抗单药治疗（115例），其次是免疫化疗（98例）和局部治疗（21例）。
CL+ 组的中位 PFS（mPFS）为 6.9 年（95% 置信区间 [CI]，3.73~9.44），而 CL- 组为 4.4 年（95% CI，3.21~8.67），差异无统计学意义（P=0.39）。CL+组的3年和5年PFS估计值分别为67%（95% CI，57~75）和57%（95% CI，46~67），而CL-组分别为63%（95% CI，53~71）和48%（95% CI，38~58）（P=0.39）。
在单变量 Cox 模型中，与较差 PFS 相关的因素包括年龄（危险比 [HR]，1.02；P=0.009）和低白蛋白（HR，1.88；P=0.02），而接受一线免疫化疗（与利妥昔单抗单药相比；HR，0.41；P=0.0001）与较好的 PFS 相关。在多变量 Cox 模型中对这些因素进行调整后，CL 的存在与统计学意义上的较差 PFS 无关（HR，0.76；95% CI，0.47~1.23；P=0.26）。
考虑到 MZL 组织学亚型之间存在明显的临床和治疗差异，研究者分别研究了每种组织学亚型中是否存在 CL 与 PFS 之间的关系。在CL+组和CL-组之间，SMZL（6.9 vs 3.4; P=0.16）、EMZL（7.4 vs 8.7; P=0.4）和NMZL（7.2 vs 4.6; P=0.26）患者的mPFS（以年计）没有明显差异。在按一线系统疗法评估结果时，接受利妥昔单抗单药治疗（6.9 vs 3.2；P=0.09）或免疫化疗（9.4 vs 8.7；P=0.24）的 CL+ 组与 CL- 组的 mPFS（以年为单位）无显著差异。
随后，研究者根据 MZL 亚型评估了一线治疗的结果。在接受利妥昔单抗单药治疗（7.2 vs 2.1；P=0.08）或免疫化疗（未达到 [NR] vs 6.7；P=0.59）的 NMZL 患者中，CL+ 组和 CL- 组的 mPFS（以年为单位）无明显差异。接受利妥昔单抗单药治疗（6.9 vs 3.4；P=0.81）或免疫化疗（9.4 vs NR；P=0.84）的 SMZL 患者也有类似趋势。虽然在接受一线利妥昔单抗单药治疗的EMZL患者中，CL+组和CL-组的mPFS（以年为单位）无明显差异（2.7 vs 3.4；P=0.35），但在接受免疫化疗的患者中，CL患者的mPFS（以年为单位）明显低于无CL患者（9.4 vs NR；P<0.01）。
CL+组和CL-组的DTI无明显差异（P=0.79）。研究中共发生了 8 起 HT 事件，其中 CL+ 组 1 起，CL- 组 7 起。CL+组和CL-组的HT累积发生率无显著差异，3年和5年的HT发生率分别为0.9% vs 2.5%和0.9% vs 3.6%（P=0.07）。
CL+ 组和 CL- 组的中位 OS 均为 NR。CL+组的3年和5年OS估计值分别为96%（95% CI，89%~98%）和93%（95% CI，84~97），而CL-组分别为88%（95% CI，81~93）和79%（95% CI，69~86）（log-rank P=0.03，图1）。在单变量 Cox 模型中，与较差的 OS 相关的因素包括年龄（HR，1.06；P=0.0007）、ECOG表现状态≥2（HR，4.67；P=0.002）和低白蛋白（HR，2.63；P=0.02），而 CL 的存在与较好的 OS 相关（HR，0.44；P=0.03）。在多变量 Cox 模型中对这些因素进行调整后，CL 的存在仍与较好的 OS 显著相关（HR，0.36；95% CI，0.15~0.86；P=0.02）。
图1 根据确诊时是否存在 CL 计算 MZL 患者的 OS
讨论
在这项多中心回顾性队列研究中，研究者评估了MZL患者诊断时CL与预后的相关性，并得出了一些重要的观察结果。首先，无论临床上确定的是SMZL还是NMZL，诊断时是否存在CL对患者的PFS没有显著影响，然而，有CL的患者的PFS实际在数量上更优。其次，诊断时有CL并接受免疫化疗的EMZL亚组患者的PFS不如没有CL的患者。第三，诊断时有CL的患者的OS优于无CL的患者。最后，诊断时有CL并不影响DTI或HT。据研究者所知，这是第一项评估诊断时存在CL对MZL患者预后影响的深入研究。
在研究中，研究者注意到确诊时有CL的MZL患者的OS获益。虽然确切的原因尚不清楚，但研究者推测，伴有CL的MZL患者在生物学上可能不同于不伴有CL的患者，包括他们对挽救疗法的反应。更重要的是，这说明需要更大规模的队列来进一步研究这一问题。以往研究探讨了 MZL 向高级别转化的风险因素，但不包括诊断时是否存在 CL。
研究结论
在这项评估MZL中CL预后相关性的研究中，研究者发现诊断时存在CL并不会对PFS产生负面影响；相反，CL似乎在数值上具有更好的PFS，并与明显优越的OS相关。对于接受全身疗法（尤其是免疫化疗）治疗的EMZL患者，鉴于这些患者CL相关的PFS较差，可以考虑在诊断时检查PB流式细胞术。未来的研究应探讨CL与影响MZL患者预后的其他生物学因素的相关性。
Kaitlin Annunzio, Natalie S. Grover，et al. Impact of circulating lymphoma cells at diagnosis on outcomes in patients with marginal zone lymphoma: a multicenter cohort study. Blood Adv (2023) 7 (22): 6839–6843.https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2023011288
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