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蔡修宇教授：「秒懂脑转移」第二篇——血脑屏障篇

2023年12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

治疗ALK+ NSCLC脑转移，穿透血脑屏障有多重要？

我们知道ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移发生率会随治疗时间和生存期的延长而递增^[1]，严重影响患者生存^[2]，加剧生活质量恶化^[3]。想通过靶向药物治疗脑转移，血脑屏障就是需要主要攻克的难点。

说到血脑屏障，大家了解它的构成和功能吗？知道它与脑转移治疗的关联吗？

让我们一起跟随中山大学附属肿瘤医院蔡修宇教授继续走近「脑转移」，看看为了治疗脑转移，ALK-TKI如何把握穿透血脑屏障的能力。

【省流版】

血脑屏障是由脑毛细血管的内皮细胞、基膜和胶质细胞足突共同组成，在我们的常规认知里，血脑屏障是保护大脑的防线。脑毛细血管内皮细胞及其之间的紧密连接能有效阻止细菌、病毒、癌细胞等入侵，形成自我保护机制。因此大脑成为了全身靶向药物血药浓度最低的部位，而利于肿瘤转移到大脑这一部位。

内皮细胞外还有一层连续的基底膜，基底膜之外还有大量星形胶质细胞的血管周足、终足，将脑毛细血管包被成多层膜性结构，维持大脑的正常功能和健康，防止血液中的有害物质侵入脑内^[4]。

但也正是这样优秀的屏障功能，为ALK阳性非小细胞肺癌脑转移患者的治疗造成了障碍。肿瘤细胞从原发灶脱落进入血液循环，穿过血脑屏障进入脑实质后^[5]，就像进入“安全区”一样。血脑屏障会发挥强大的保护功能，使肿瘤细胞远离免疫监视和化疗破坏；同时，阻拦药物进入大脑，大部分的药物由于分子结构过大而无法通过；此外，血脑屏障甚至还会通过外排转运蛋白将药物逆向排出^[5,6]；使得脑转移的治疗变得棘手。所以脑转移的治疗主要围绕透过血脑屏障，克服药物进入障碍展开。

小分子化合物的设计，包括ALK阳性NSCLC靶向药物一直围绕着如何提高药物穿透血脑屏障的能力。目前一般有2种方案，降低分子质量和提高脂溶性。但一味地提高脂溶性，哪怕药物能够较容易地穿过血管内皮细胞膜和星形胶质细胞膜，也会被毛细血管床隔离，无法到达血脑屏障后面的细胞，同时还会被外周组织更多吸收，反而降低了药物在血液中的浓度。

所以，找到平衡很关键。以布格替尼的创新结构为例，它引入了二甲基氧化磷结构，其中高度离子化的 P=O 键相对于其他氢键供体，增强了与 ALK 蛋白的相互作用，提高药物抑制性的同时，能够很好的减少药物整体结构的亲脂性，增加水溶性^[7,8]。

跨过血脑屏障这一关后，在帮助脑转移患者实现生存获益的路上，我们又前进了一步！前面说了这么多脑转移治疗的棘手之处，下期就让我们来聊聊脑转移的治疗策略。敬请期待！

参考文献

[1]. Rangachari D, et al. Brain metastases in patients with EGFR-mutated or ALKrearranged non-small-cell lung cancers .Lung Cancer. 2015 Apr;88(1)108-11.

[2]. Goncalves PH, et al. Risk of brain metastases in patients with nonmetastatic lung cancer: Analysis of the Metropolitan Detroit Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) data.Cancer. 2016 Jun 15;122(12):1921-7.

[3]. Walker MS, et al. Effect of Brain Metastasis on Patient-Reported Outcomes in Advanced NSCLC Treated in Real-World Community Oncology Settings.Clin Lung Cancer 2018;19:139–147.

[4]. 丁俊杰,等.血脑屏障与肺癌脑转移的关系.科技视界, 2016(3):2.

[5]. Eichler AF, Chung E, Kodack DP, et al.The biology of brain metastases—translation to new therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2011; 8(6): 344–356.

[6]. Zhang I, Zaorsky NG, Palmer JD, et al. Targeting brain metastases in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 2015; 16:e510-e521.

[7]. Huang WS, Liu S, Zou D, et al. Discovery of Brigatinib (AP26113), a Phosphine Oxide-Containing, Potent, Orally Active Inhibitor of Anaplastic Lymphoma Kinase. J Med Chem. 2016;59(10):4948-64.

[8]. Bedi S, Khan SA, AbuKhader MM, et al. A comprehensive review on Brigatinib - A wonder drug for targeted cancer therapy in non-small cell lung cancer. Saudi Pharm J. 2018;26(6):755-763.

审批编号：VV-MEDMAT-96696

获批日期： 2023 年 12月

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-LWT

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