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【专家访谈】张剑教授：达尔西利临床获益时间更长，CDK4/6抑制剂或解耐药困局

2023年12月07日

来源：肿瘤资讯

张剑

主任医师、研究生导师、医学博士

复旦大学附属肿瘤医院一期临床研究病房行政主任
肿瘤内科主任医师上海“医苑新星”杰青人才获得者
长江学术带乳腺联盟 YBCSG 主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主委
上海市抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
第一/共一/通讯发表SCI论文50余篇（Lancet Oncol 54.4、Ann Oncol 51.8、
Nat Commun 17.7、Clin Cancer Res 13.8、J Hematol Oncol 23.2）

激素受体（HR）阳性/人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性是乳腺癌最常见的分子亚型。内分泌治疗主要是通过降低和抑制乳腺癌患者体内的雌激素水平而抑制肿瘤细胞生长，内分泌治疗由于其用药方便、疗效确切已成为该亚型乳腺癌的治疗基石。随着对逆转内分泌治疗耐药的不断探索研究，周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂改变了既往内分泌治疗的传统模式，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-乳腺癌患者一线、二线治疗新的标准。

2023年11月23日-26日，在第六届上海国际肿瘤内科学论坛（6th SIMOS）如火如荼地举办之际，【肿瘤资讯】有幸邀请到了复旦大学附属肿瘤医院张剑教授针对CDK4/6抑制剂的临床应用和前沿进展进行了交流。本文整理要点如下，以飨广大同好。

为了进一步提高自身竞争力，目前已上市的CDK4/6抑制剂在尝试探索细分人群中的应用，比如针对绝经前患者或内脏危象患者等。作为国内自主研发的CDK4/6抑制剂，达尔西利具有哪一些使其更具竞争力的特色？

张剑教授：在本次会议的讲题中，国内自主研发创新药的身影频频出现，其中CDK4/6抑制剂作为激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的主要治疗方案。达尔西利治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性已在DAWNA-1研究中得到了证实，从目前的研究进展来看，达尔西利的一线、二线治疗效果与其他CDK4/6抑制剂相当。相比之下，达尔西利的HR值更小，因此相对获益较大。随着各种适应症获批上市，达尔西利联合芳香化酶抑制剂作为初始治疗，可用于激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。

在安全性方面，DAWNA-1和DAWNA-2两项临床研究证实，达尔西利的特殊结构使其能对肝脏功能的损伤减小。此外，在二线治疗研究相关数据中，我们发现一些继发性耐药的患者应用达尔西利的整体获益时长特别长，无进展生存时间（PFS）可长达14个月左右。这一数据有力增强了临床医生对达尔西利的信心。同样，达尔西利的一线治疗研究将绝经前和绝经后的患者纳入探讨，也看到了PFS的明显改善，这让我们在绝经前患者的治疗方面有了更加完善而充分的证据。

我们期待着未来会有更多的国内创新药和其他新的治疗方案出现，包括辅助强化领域的新方案等，也期待中国的研究成果能够早日站上更多的世界舞台。

CDK4/6抑制剂的耐药问题是临床上的一大热点。基于这一点，研究者们开展了针对多个靶点的探索，例如不久前全球首个AKT抑制剂获批上市。请问您如何看待后CDK4/6抑制剂时代的治疗选择？

张剑教授：在后CDK4/6抑制剂时代治疗的探索中，PAM通路的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂等备受关注，口服SERD、PARP抑制剂、HDAC抑制剂等也紧随其后。

AKT抑制剂治疗乳腺癌的全球、多中心、双盲、随机对照、Ⅲ期临床研究CAPltello-291研究显示，在全体人群中，AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群中位PFS为7.2个月，在AKT通路突变的人群中，Capivasertib联合氟维司群中位PFS为7.3个月。接受过CDK4/6抑制剂治疗的人群中，Capivasertib联合氟维司群PFS为5.5个月。这些研究结果表明，不管既往CDK4/6抑制剂治疗持续时间如何，Capivasertib联合氟维司群组均有显著PFS获益。总体上，在总人群和AKT通路变异人群中，Capivasertib组呈现积极趋势。另外，再如mTOR抑制剂，在国内，随着依维莫司可及性的提高，大量真实世界研究在临床实践中验证了其疗效。

但总体而言，后CDK4/6抑制剂时代的治疗选择如何，或许需要综合考量并取决于患者的PFS和生活质量。相反，总生存时间并不是第一的考量要素。另外，在治疗的过程当中还要考虑各种药物的可及性如何，像一些PI3K抑制剂、HDAC抑制剂等在国内未上市，所以有时作出这一选择或许意义不大。这种情况下，CDK4/6抑制剂等的跨线治疗不失为一种办法（这个方案在国内也更具可获得性）。mTOR抑制剂具备一定的可获得性，但该方案对于经治患者的循证医学证据级别相对不足。总而言之，药物的可及性、PFS、循证医学证据……这些不同因素都是需要综合起来考量的。

未来对于CDK4/6抑制剂的探索，您还有哪些期待？

张剑教授：对于晚期乳腺癌的临床治疗探索，除了CDK4/6抑制剂，临床上还在积极研发CDK1、CDK2、CDK9抑制剂等多种治疗药物。

对于CDK4/6抑制剂，我们关注的问题包括：哪类人群对CDK4/6抑制剂的治疗最敏感，以及哪类人群在接受CDK4/6抑制剂治疗后会发生耐药。此外，我们也十分关注“为什么在CDK4/6抑制剂治疗过程中，不同的患者的结果会有所不同”这一问题，比如在强化辅助治疗中，部分患者临床结局较好，部分则较差；在淋巴结阴性高危人群中，部分患者能获得阳性结果，其余则结果为阴性。虽然我们目前对这些问题的答案有了一定的了解，但仍期待未来能有更多结果和证据浮现出来。

总的来说，CDK4/6抑制剂已经取得了许多新的治疗成果。然而，随着研究领域的扩大，未知的领域也越来越多，亟待中国研究者去进一步探索。

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Lynn

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