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【专家访谈】6th SIMOS | 张俊教授：另辟蹊径，开发基于肿瘤进化的晚期胃癌全程管理模式

2023年12月07日

来源：肿瘤资讯

张俊

教授、医学博士、博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科主任
上海消化外科研究所研究员
上海市医学领军人才
上海市优秀学术带头人
中华医学会肿瘤学分会胃癌学组副组长
中国抗癌协会肿瘤支持专委会副主委
中国抗癌协会胃癌专委会常委
上海市医学会肿瘤靶分子专委会主委
上海市抗癌协会胃肠肿瘤专委会主委
上海市医师协会肿瘤分会副会长
中国研究型医院协会精准医疗及MDT专委会副主委

2023年11月23日-26日，由中国抗癌协会、上海市抗癌协会、上海市医师协会肿瘤分会主办，复旦大学附属肿瘤医院承办，上海市医学会肿瘤内科专委会、中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会、上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会、上海市抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会协办的第六届上海国际肿瘤内科学论坛（6th SIMOS）于上海圆满召开。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院张俊教授就“基于肿瘤进化特征的晚期胃癌全程管理”这一话题进行现场专访，详情如下。

肿瘤进化特征的理论基础：“聪明的对手”

肿瘤进化并非新的概念和理论。有时，我们会将肿瘤比喻为“移动的标靶”或是“非常聪明的对手”。一方面，肿瘤顺应自环境从而调整其发生发展。另一方面，在各种外界压力例如治疗周期的驱动下，肿瘤会产生适应性变化以维持其生存。这就是为什么肿瘤越来越难治的原因。在上述状态下，包括达尔文进化论在内的所有自适应的生物学任务和生物学特征可能是解释肿瘤不断变化的理论基础之一。

在某些阶段，肿瘤细胞面临增值的任务，在另外的阶段，肿瘤细胞必须完成低氧环境下的生存：包括耐受各类物理、化学及生物学的打击，获得生命力更强、耐受治疗更好的能力。

肿瘤进化的概念应用到肿瘤全程管理有助于帮助我们把握好肿瘤发生发展的“脉搏”。肿瘤不会一成不变，在不同时间点，基于肿瘤自身进化和肿瘤与周边微环境的相互作用，肿瘤的标签也在不断发生变化。在这个理论指导下，我们可以使用多种先进技术来了解肿瘤进化方向、更加合理地设计全程治疗方案，以期以最小的代价换得最长时间的高质量生存。

革新“点对点”治疗模式，开发基于肿瘤进化的全程管理

将肿瘤进化应用到临床场景中，不仅仅是为了把肿瘤进化理论加入临床决策，更是为了改变临床设计及试验方案确定等方面的思路。既往，针对肿瘤的治疗，我们往往以时间点为基准设立试验方案，例如一线、二线、三线治疗等。因此，试验方案的设定取决于临床证据和数据，但在引入肿瘤进化概念后，我们或许可以在基线时获取更多的临床相关决策信息，以便进行更好的全程管理及合理的方案布局。

有一种理念叫做“治疗陷阱”，即在进行方案设计时，一线治疗顺应了肿瘤进化的进程，把肿瘤细胞“驱赶”到一个更有利的二线治疗“陷阱”中，我们原以为二线治疗会有所突破，实则“难治”、“耐药”等问题接踵而来。微观角度与宏观角度大相径庭，包括第一步肿瘤大小与肿瘤细胞多少、第二步肿瘤密度与周边水肿的关系、第三步肿瘤细胞标签和肿瘤微环境，结合微观与宏观整合出的决策体系能更好地帮助我们进行全程管理。

简单而言，不同于先前在关键时间段的点对点治疗形式，未来或许可以依据肿瘤进化方向设计全程策略性的给药方案，减轻或豁免现有治疗直至出现肿瘤进展或不可耐受毒性后被迫换药的局面，赢得更佳的肿瘤方案设计上的革新。

单一生物标志物不足以成为肿瘤治疗的“红绿灯”

我们总是希望有“红绿灯”来指导治疗的方向，然而，不幸的是，我们现在探索的单个生物标志物（biomarker）可能无法完全在全程管理中发挥贡献和价值。例如，我们使用HER-2蛋白表达指导胃癌或乳腺癌一线抗HER-2治疗，然而，并非所有HER-2阳性的患者都对于抗HER-2治疗有效，由此而来的是适宜人群的筛选问题。因此，我们正在探索除HER-2以外是否还有其他共突变事件来帮助指导临床决策。在这个领域，我们的目标有以下几点：①积极寻找biomarker和潜在的靶点；②基于共突变事件对于患者结局及肿瘤细胞命运的影响，探索或开发辅助决策的生物标志物预测模型（biomarker predictor）来赋予biomarker不同的权重，以助力更加精准的治疗模式。③除biomarker之外，肿瘤在整个治疗过程中的应答反应及生物学特征既往容易被我们忽略。

在临床中，我们习惯于关注肿瘤大小多少或是依赖某些检测找到驱动基因，然而在整个肿瘤治疗过程中，尤其是靶向治疗，肿瘤所表现出的早期缓解、缓解深度、缓解持续时间等，能否通过某一条通路驱动实现？我想这个大命题目前还没有答案，但至少给了我们临床参考价值：①单一的biomarker远远不够，但是否越多越好？答案是否定的。那么如何定义biomarker的数量？②重复组织活检或是液体活检的动态监测是至关重要的，这样有利于我们把握治疗方向。③就检测手段而言，敏感度、特异性、临床价值、效价比以及试验中的可重复性均是我们需要追求的指标。

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Lynn

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