肝内胆管癌早期诊断困难，即便是接受了根治性手术切除，患者术后出现复发的风险依然较高，如何有效预测术后复发风险是重要临床问题。目前，基于人工智能的放射组学分析已越来越多地应用于肿瘤诊断、分期和评估。本期分享的这项研究采集我国不同区域中心的大量肝内胆管癌数据，并通过基于人工智能的CT放射组学方法预测其根治性切除术后1年内早期复发风险1。
胆管癌包括胆道系统中的多种恶性肿瘤，在解剖学上可分为肝内胆管癌、肝门周围胆管癌和远端胆管癌2，肝内胆管癌（ICC）的发病率呈上升趋势3。与肝外胆管癌不同，ICC很少引起黄疸，并且早期通常无症状4，这使得ICC的早期诊断变得困难。因此，只有约30%~40%的患者可以接受根治性手术切除5。此外，40%~80%的患者出现复发，其中44%在术后第一年被发现6。术前准确评估ICC患者的复发风险将有助于改善ICC患者的临床管理和预后。由于ICC的高度异质性，目前的AJCC第8版TNM分期系统仍然存在许多局限性7-9，这促使临床医生寻求更有效的预测工具。
动态增强CT通常用于ICC的检测和评估。然而传统上，诊断和预后评估很大程度上取决于医生对图像的个人评估，这不可避免地具有较强的主观性并且难以进行定量比较10。放射组学是一门将人工智能与影像分析相结合的综合学科，已越来越多地应用于肿瘤诊断、分期和评估等肿瘤学实践中11,12。然而，由于ICC是一种罕见肿瘤，以往的研究大多是单中心的，报告的病例数相对较少13,14。因此，需要进行多中心、大样本的研究。在这项研究中，研究者收集我国不同区域中心的大量ICC数据，并开发了一个术前模型，用于通过基于人工智能的CT放射组学方法预测ICC根治性切除术后1年内早期复发的风险。
研究结果
患者特征
该多中心研究纳入了我国八家医院在2008年1月至2020年12月期间接受根治手术切除的ICC患者。纳入标准包括（1）手术前1个月内进行了增强CT检查；（2）术后病理证实为ICC。排除标准为（1）没有术前CT数据；（2）之前接受过其他ICC治疗（包括介入治疗和消融等）；（3）其他恶性肿瘤的病史；（4）失访，以及术后1年内是否发生复发未知的患者。共有311例病例被纳入该研究（图1）。患者被分成三个队列，其中队列1以8:2随机分为训练集（n = 140）和内部验证集（n = 36），而队列2（n = 74）和队列3（n = 61）分别作为两个独立的外部验证队列。
图1 患者纳入流程图
在所纳入的患者中，胆囊结石的发生率在队列3中相对更常见（65.6%），伴有相对较高的胆红素水平。其余临床特征在各中心之间没有统计学差异。大多数患者（87.1%）接受了R0切除术，各队列之间没有显著差异。中位随访时间为50周（IQR：28~106周），中位无复发生存时间约为45~50周，四个队列中的早期复发率没有差异（范围从47.2%到54.1%）。
临床特征选择及放射组学模型构建
在6296个放射组学特征中，有528个被认为不可靠并被排除，剩余特征通过mRMR算法排名留取了前100个特征。在经过递归特征消除以及交叉验证后最终保留了15个放射组学特征。采用LightGBM算法进行放射组学模型开发，在模型开发队列、内部验证队列和两个外部验证队列中，AUC值分别为0.877（95% CI 0.816-0.938）、0.780（95% CI 0.627-0.934）、0.751（95% CI 0.636-0.866）和0.739（95% CI 0.611-0.866）。
联合放射组学模型的构建及验证
单变量和多变量分析表明，CA19-9（>1000 U/ml）、血管侵犯和肿瘤边缘与早期复发独立相关，方差膨胀因子分别为1.8、1.7和1.5，表明这些变量之间没有多重共线性关系。于是研究者继续通过使用LightGBM算法结合以上三个临床特征，开发了组合放射组学模型。
如ROC曲线所示（图2 A-D），联合放射组学模型在模型开发队列、内部验证队列和两个外部验证队列中分别取得了最高的AUC值，分别为0.974（95% CI 0.946-1.000）、0.882（95% CI 0.672-0.962）、0.871（95% CI 0.786-0.955）和0.878（95% CI 0.797-0.960），且四个队列中的校准曲线显示出良好的一致性（图3 A-D），Hosmer-Lemeshow检验表明模型预测的复发概率与实际复发概率之间没有显著差异（p = 0.988、0.541、0.241和0.330），支持了该模型的准确性表现。
图2 不同模型之间ROC曲线的比较
图3各个队列的校准曲线
此外，三个验证队列中每个ROC曲线的比较也表明联合放射组学模型具有良好的稳定性和可重复性。随后，研究者还将联合放射组学模型与AJCC第8版TNM系统进行比较，结果显示在内部和外部验证队列中，联合放射组学模型的性能更好（图4）。联合放射组学模型的平均灵敏度在所有队列中平均可达到94.6%。
图4 联合放射组学模型和AJCC第8版TNM分期预测性能的可视化雷达图
在临床应用方面，如图5所示，它可帮助临床医生术前识别高风险早期复发的一部分患者，并制定更好的治疗和随访计划，如早期联合新辅助化疗或缩短随访间隔，这将有助于降低早期复发的风险，改善患者的预后。
图5 ICC的代表性增强CT图像示例。
（a）一例48岁男性动脉期的CT图像显示，肝段IV有7.9cm×4.8cm的结节性病变，瘤周动脉增强（箭头）。术后病理显示血管浸润阳性，该患者的TNM分期为II期。使用联合放射组学模型，该患者被分为低风险患者，直到最后一次随访（92周），其都未复发。（b）一例74岁女性动脉期的CT图像显示肝V/VIII段有4.3cm×2.6cm的结节性病变，但没有明显的动脉增强。术后病理显示血管浸润阴性，TNM分期为Ia期。然而，使用联合放射组学模型，该患者被分为高危患者，肿瘤在术后34周复发。
研究讨论
在这项多中心研究中，研究者构建了一种使用LightGBM机器学习算法的联合放射组学模型，用于预测胆总管癌根治切除后的早期复发风险。该研究在单变量和多因素回归分析之后，最终选择了三个临床特征：CA19-9（> 1000 U/ml）、肿瘤血管侵犯和肿瘤边缘。后两个变量与既往的研究一致，被认为是术后复发的独立风险因素之一15，而CA19-9是否可以作为用于预测复发的独立风险因素目前仍存在争议。
使用这个强大的模型，所有队列中共有149例患者被确定为高复发风险，占实际早期复发患者的94.6%，只有5.1%的患者被该模型漏诊。
该研究同样存在一定缺陷。首先，该研究选择了CT图像进行分析，然而MR在肝胆疾病中也引起了越来越多的关注，特别是MRCP和MR特定序列16,17。其次，本研究选择了非对比和动脉期基础图像进行分析，理论上，与全相CT图像模型相比，可能会降低一定的预测性能。第三，考虑到图像分割的准确性，研究者采用手动分割，但这不可避免地需要更多时间。随着人工智能技术的发展，引入自动分割可能进一步提高未来的实际临床应用。第四，研究仅评估了311例中国ICC患者，无法评估不同种族患者，需要国际多中心的进一步验证来验证主要发现。
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*材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编码：CN-125304
有效期至：2024/12/5
排版编辑：肿瘤资讯-小葛
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