肺癌驱动基因的发现，催生了靶向治疗药物的研发，从而开启了肺癌精准治疗的新时代。在肺癌众多驱动基因中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变被称为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的“钻石突变”，自此，ALK抑制剂（ALK-TKI）大量涌现，为ALK阳性NSCLC患者的诊治提供了更丰富的选择，打开了新的治疗格局。然而，当前对于ALK阳性NSCLC的治疗，仍让存在一些困惑和未被满足的需求。例如脑转移的治疗成为晚期ALK阳性NSCLC靶向治疗中的“重中之重”及“难点”， 面对百花齐放、百家争鸣的ALK-TKI如何排兵布阵，以求最优解？ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）的研发已形成可喜的三代竞秀。在此态势下，中国创新药企又该如何发力？ALK阳性罕见靶点探索的未来前景又将如何等问题。
在此背景下，【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院刘雨桃教授、北京大学肿瘤医院赵军教授和四川省肿瘤医院周进教授进行专访，对晚期ALK阳性NSCLC靶向治疗的痛点、难点以及未来探索方向提出独到见解。现整理访谈精粹，以飨读者。
刘雨桃教授采访视频
刘雨桃教授：恩沙替尼破局脑转移，彰显“双重”硬实力，为ALK阳性NSCLC提供优选
脑转高发，亟待干预--强效入脑，谁与争锋？
刘雨桃教授：肺癌靶向治疗的发展可以说是起始于EGFR通路，加速于ALK通路。现如今，ALK作为NSCLC的潜力靶点而被广泛研究，ALK-TKI更是“群雄逐鹿”。目前针对ALK基因突变的已上市靶向药物，已经从一代发展到二代、三代，其临床应用范围已显著拓宽。回顾过去，我们对ALK靶点的认识初始并不深入。然而，随着临床研究的深入，我们发现ALK阳性患者在使用ALK-TKI后，能够在短期内显著改善症状并提高生活质量。此外，该类药物较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，还可以有效针对 ALK 突变患者的脑转移问题。
就NSCLC中ALK阳性患者而言，一个显著特点是其相较于ALK阴性患者更易出现脑转移，这也预示着这类患者预后较差。在ALK-TKI药物广泛应用之前，单纯依赖化疗和放疗的疗效并不尽如人意，且常伴有认知及精神功能障碍等副作用，未能有效提升脑转移患者的生活质量。然而，随着ALK-TKI药物的引入，尤其是能够更有效穿透血脑屏障的第二代和第三代药物，脑部转移患者因此获得了更多的疗效改善以及生活质量的提高。
基于既往数据来看，NSCLC患者可能在最初诊断时有脑转移，也可能会在患病期间发生脑转移。因此，从长远角度看，针对脑转移问题的治疗策略需要同时考虑两方面：一方面是有效控制现有脑转移患者的症状，延长其生存期；另一方面是对初诊时未出现脑转移的患者，通过有效的药物干预，尽可能延缓或预防脑转移的发生。因此，任何在治疗脑转移方面取得显著突破的药物，都需要在改善现有脑转移患者的疗效和推迟脑转移进展上取得双向益处，才能获得临床医生和学界的广泛认可。
颅内强效，双重优势—砥砺前行，全面获益
刘雨桃教授：在ALK阳性脑转移NSCLC治疗领域，由中国医学科学院肿瘤医院深圳医院常建华教授担任PI的一项恩沙替尼治疗ALK阳性脑转移NSCLC的研究亮相于2023 ESMO大会，为我们国家自主研发的药物在国际舞台上展示其显著疗效提供了重要依据。针对中国人群进行的该研究显示，恩沙替尼的颅内客观缓解率（iORR）超过70%，这一成果在ALK阳性脑转移NSCLC治疗方面尤为引人注目，展现出具有前景的颅内疗效。考虑到ALK阳性群体高风险的脑转移特性，恩沙替尼的治疗效果尤为显著，能够在短期内显著减少肿瘤负荷，改善患者的生活质量，有望成为ALK阳性脑转移NSCLC癌患者治疗选择之一。
与先前一代药物如克唑替尼相比，恩沙替尼在治疗ALK阳性患者时展现了更为显著的优势。尽管克唑替尼作为首个上市的ALK-TKI对患者带来了显著益处，但约40%的患者因脑转移进展而导致治疗失败，这反映了早期药物在穿透血脑屏障方面的局限性。恩沙替尼作为中国自主原研的第二代ALK-TKI，对ALK具有强效的选择性抑制作用，能够更有效地突破血脑屏障，为ALK阳性脑转移NSCLC患者带来更大的治疗获益。我们期待在未来的研究和数据随访中，观察到更多关于恩沙替尼在改善脑转移患者疗效方面的证据。除此之外，既往三期随机对照研究中的亚组分析显示，恩沙替尼在延缓未发生脑转移患者脑转移风险方面相比克唑替尼具有更好的效果。
因此，恩沙替尼不仅能缓解已发生脑转移的患者症状，还能降低未发生脑转移患者的风险。随着更长期的临床观察和数据积累，我们期待恩沙替尼不仅能脑转移治疗，而且能在改善总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）等诸多方面，对整体患者群体带来更多积极成果。
赵军教授采访视频
赵军教授： “疗效优势”群体“捷报频传”，长达四年PFS缓解鼓舞人心
钻石突变惊喜不断，聚焦靶向治疗时代“长生存”
赵军教授：ALK突变又被称为“钻石突变”，这得益于靶向药物的不断发展，明显延长了患者的生存期。目前，在肿瘤治疗领域的众多靶点中，ALK阳性患者的治疗成效居于领先位置。治疗策略从最初的第一代ALK-TKI，发展至国内ALK抑制剂实现了“三代同堂”，相关药物陆续被纳入医保覆盖范围。
早期数据显示，无论是从一线的第一代ALK-TKI克唑替尼序贯二代甚至三代，还是直接以第二代或第三代ALK-TKI作为一线治疗，均呈现出较好的临床试验数据。但总体来说，在ALK阳性NSCLC的一线治疗中，最终目标是延长患者生存期的同时，确保他们拥有良好的生活质量。因此，不论是采取哪种治疗方案，最终的衡量标准应当是总生存期（OS）。
然而，也存在一些ALK阳性患者，即使使用第二代和第三代靶向药物作为一线治疗，也未能实现较长期的缓解。这与肿瘤的异质性有关。因此，这就需要根据不同患者的肿瘤特性采取不同的治疗策略。例如，不同变异体对药物的反应各异，在选择药物时，应考虑ALK阳性的不同变异体。此外，ALK阳性患者群体的异质性表现在通过二代测序方法可以发现伴随基因的不同。这可能会影响一线药物的缓解时间。因此，对于这部分患者，我们是否应该采取更积极的治疗措施，例如联合治疗模式，特别是在实现良好缓解后，对局部残留病灶进行局部处理，是否可能会提高无进展生存期（PFS），甚至是延长OS，仍需要临床试验的验证。
当前，我们已经初步获得了第二代药物的积极数据，显示其五年生存率高达60%。随着更广泛的临床实践，期待ALK-TKI为患者带来更好的临床获益。此外，正如上述所说，通过不同治疗方案的巧妙结合，对于NSCLC，尤其是具有有伴随基因、潜在耐药倾向的患者，有望实现更好的疗效、更长的PFS及OS。
原研循证丰富、PFS获益明确，应用场景持续多维探讨
赵军教授：在最新的临床研究中，全球多中心随机对照III期eXalt 3 研究的亚裔人群数据结果尤其引人注目。基线无脑转移亚裔人群恩沙替尼治疗组中位PFS达47.1个月，数据非常亮眼。这一结果不仅为亚裔人群的治疗提供了新的希望，也显著增强了我们对此类治疗的信心。
临床实践证明，无论是脑转移亦或非脑转移的ALK阳性NSCLC患者，ALK抑制剂均能带来显著的疗效，甚至可预防脑转移的发生。因此，此次结果的47.1个月的中位PFS不仅为患者提供了对生存期望的最大承诺，同时也是巨大的临床鼓舞。
考虑到ALK阳性NSCLC患者多为年轻患者，其疾病不仅对患者自身造成了心理和生理上的负担，也对家庭和社会造成了显著影响。因此，若一种药物能够提供长达47.1个月的缓解，这对于患者生存质量的提升、家庭压力的缓解，乃至于社会层面的影响都具有重大意义。这进一步提升了ALK突变作为“钻石突变”的地位，并增强了我们对未来治疗的期待。
对于任何治疗，耐药性始终是患者和医生最关心的问题。作为第二代药物，恩沙替尼若能在一线治疗中达到47.1个月的PFS，意味着在后续采用第三代药物克服耐药性时，患者的生存率有望进一步提高。这对于实现中国提出的“健康20230”目标具有重要作用。
我们期待恩沙替尼在临床实践及真实世界研究中进一步夯实其47.1个月PFS的数据，为广大患者提供更加可靠、安全且有效的治疗选项。同时，对于其他ALK-TKI在亚裔人群中的疗效，我们也期待得到相应的验证，从而为患者提供更多的治疗选择。
恩沙替尼作为国内自主研发的药物，在促进国内药物创新和发展方面起到了积极作用。对于未来ALK-TKI新药的研发和耐药机制的探索，恩沙替尼将发挥关键作用。期待包括科学家、临床工作者及药物研发机构在内的多领域，就恩沙替尼后续耐药机理及应对策略进行深入研究，以进一步提升ALK阳性NSCLC患者的生存期。总之，恩沙替尼长达四年的有效治疗期为我们提供了更多研究时间和空间，让我们对未来能够克服耐药性，进一步延长患者生存抱有更大的希望。
周进教授采访视频
周进教授：精无止境，“靶”握未来！ALK引领少见靶点管理范式，推动个体化更新浪潮
三代竞秀，群雄逐鹿：中国创新药企责任与挑战并进
周进教授： ALK作为肺癌治疗的关键靶点，被定义为“钻石突变”，这一术语蕴含双重含义。首先，其罕见性赋予了它“钻石”的稀有价值。虽然随着基因研究的深入，越来越多的基因被发现，使ALK的罕见性有所减弱，但在初期，与EGFR、ROS1等靶点相比，其确实较为少见。其次，“钻石突变”意味着其疗效显著。具体而言，ALK通路可能是实现晚期肺癌患者长达十年生存期提升的关键靶点。
随着诊疗技术的提升，针对ALK靶点的治疗方法日益增多。目前，我们已能应用第一代、第二代、甚至第三代ALK-TKI药物，且未来可能会有更多创新药物的加入。面对这些治疗选项，包括进口药物和国产药物在内，我们需要深入探讨它们之间的差异及其临床决策的相关性。
国产ALK-TKI的发展备受期待。多样化的治疗选择不仅丰富了临床医生的手段，更有助于提供更加个性化的治疗方案。国产药物在中国人群中的应用尤为重要，因为多数进口药物的临床研究主要基于西方人群。人种差异、生活习惯、人文因素等都是不可忽视的变量。因此，国产药物的研究和数据，具有极高的价值和说服力。期待中国的创新药企能够在研发和创新上投入更多，不仅丰富治疗选择，更为患者带来实质性的获益。
此外，国产药物的发展不仅需要关注疗效，还应兼顾经济性和医保可及性，以减轻患者的经济负担。综上所述，国产药物在ALK-TKI领域的创新和突破，对于提升治疗效果和优化经济负担具有重要意义。
精益求精，寻幽探胜：罕见靶点探索有望进一步优化诊疗现状
周进教授：针对ALK阳性NSCLC人群，从过去治疗选择来看，传统化疗适用于广泛人群，但并未展现特别显著的疗效。相比之下，现代肿瘤治疗已进入一个以精准医疗为核心的新时代。在此背景下，靶向治疗成为精准医疗的典范。
靶向治疗时代追求精益求精。自在 NSCLC中发现棘皮微管相关蛋白样4 (EML4)和ALK基因融合以来，已有10多个基于EML4外显子断点的EML4-ALK变异被鉴定出来。目前，我们已知EML4-ALK融合位点是主流研究对象，但除此之外，还存在众多罕见的融合位点。由于其罕见性，目前关于这些位点的研究数据非常有限，多为个案研究或小样本研究。未来的治疗方向预计将更加细致地针对这些不同的融合位点进行探索。
可以预见，未来的精准治疗将更加深入地渗透到基因层面。不同的融合靶点可能适合不同的治疗药物，因此基于特定融合靶点可能会指导更为个性化的药物选择。该趋势可能不再是简单地指导一代、二代或三代ALK-TKI的选择，而是根据患者的特定罕见靶点和融合特性，选择最合适的靶向药物治疗。这种更加精准的治疗趋向，将能显著提高治疗效果，降低不良反应，减少治疗弯路，从而达到更佳的治疗效果。此治疗趋势的发展，对于优化患者治疗路径，实现个体化治疗方案具有深远意义。
排版编辑：Jessica
苏公网安备 32059002004080号
