食管癌是中国发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤，虽然治疗模式多样但总体5年生存率较低。随着食管癌手术术式的革新、放疗靶区及技术的进步、化疗药物和方案的优化以及靶向和免疫治疗的加入,使食管癌患者在保证生存质量的前提下,获得了更长生存。为持续追踪食管癌治疗模式变化、同步食管癌诊疗进展、深入探讨临床实践难热点问题，“H食光对话”系列栏目应运而生，本期讨论特邀上海市胸科医院放疗科副主任刘俊教授担任主持专家，中国医学科学院肿瘤医院深圳医院胸外科主任于振涛教授以及汕头市中心医院肿瘤科主任傅俊惠教授共同组成专家团，三位专家就食管癌围术期免疫治疗的新进展与治疗挑战进行探讨。
新辅助免疫治疗初试锋芒，写入指南仍需持续探索
刘俊教授：当前诸多食管癌新辅助免疫治疗研究正大刀阔斧前行，您认为哪种免疫联合治疗策略有望率先突围？保留食管的可能性在何处？
于振涛教授：近年来，随着免疫治疗在食管癌领域的迅猛发展，其为食管癌治疗带来了新的武器。部分中晚期食管癌临床研究证实了，免疫治疗具有令人惊艳的疗效。外科医生也借此契机，积极探索免疫治疗在新辅助治疗中应用。尽管食管癌新辅助治疗研究百花齐放，但多为Ⅰb期或Ⅱ期试验，且暂无明确药物疗效的Ⅲ期临床研究。尽管诸如NICE等研究[1]，取得了较高的病理学完全缓解（pCR）率，但目前美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、中国抗癌协会（CACA）指南以及中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，仍将同步放化疗作为食管癌术前新辅助治疗的金标准。总之，新辅助免疫治疗已有所成果，但距离其成为治疗规范仍有一段路要走，需要更多临床数据支撑。
傅俊惠教授：目前，食管癌新辅助免疫联合放疗或联合放化疗治疗，多为小样本Ⅱ期研究。这些循证证据，未能支持该治疗写进指南。2023 ESMO大会上，一项非劣效随机试验—SANO研究[2]探索了，在新辅助放化疗（nCRT）后达到临床完全缓解（cCR）的食管癌患者中，积极监测和行标准手术的疗效。入组患者中198例行积极监测，111例行标准手术，两组中位随访时间分别为34个月和50个月。结果显示，积极监测组的OS与标准手术组接近。在积极监测期间，约有35%的患者发生局部区域复发，17%的患者发生远处转移。两组的R1切除率均为2%，手术90天死亡率也基本相当。积极监测组和标准手术组的中位无病生存期（DFS）分别是35个月与49个月，无统计学差异。新辅助放化疗后30个月，两组远处转移发生率相当。研究提示，积极监测组的OS不劣效于标准手术组，且具有短期生活质量的改善。此外，中山大学肿瘤防治中心牵头开展的另一项II期临床研究，探索了新辅助免疫联合放化疗在可切除局部晚期食管鳞癌患者中的疗效和安全性。其结果显示[3]，在所有接受新辅助治疗的患者中，有42例完成食管切除术，其pCR率为50%，5%（2例）患者有淋巴结残存（ypT0N+）。与对照组相比，研究组的pCR率更高，但未达到显著性差异(50% vs 36%，P=0.19)。当前，食管癌新辅助治疗的金标准仍是放化疗，联合免疫治疗或将取得更佳临床缓解。但这一部分患者能否保留食管，仍需持续探索，至少目前还难以实现。
刘俊教授小结：目前多项食管癌新辅助免疫治疗的研究，仍处于探索阶段。相信未来多种治疗手段的加入，将为这类患者带来更多治疗选择，同时也将会提升其治疗疗效。
新辅助化疗推荐两周期，三药长期获益仍待明确
刘俊教授：尽管新辅助治疗探索如火如荼，治疗方案也是层层加码。但从外科角度评估，应当如何选择合适的新辅助治疗周期数，避免治疗中疾病进展从而失去手术机会？
傅俊惠教授：大型随机临床研究JCOG9907研究[4]比较了，局晚期食管鳞癌患者中术后辅助化疗与术前新辅助化疗的疗效。其结果显示，新辅助化疗的OS要优于术后辅助治疗。基于此，CF方案（顺铂+氟尿嘧啶）成为局晚期食管鳞癌新辅助标准治疗。另一项多中心随机Ⅱ期研究表明[5]，两周期三药化疗方案DCF（多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶）疗效优于ACF方案。该结果提示，DCF方案有望成为新辅助治疗新标准。但新辅助化疗最佳应用策略尚未明确，如新辅助最佳化疗周期等。发表于Br J Cancer杂志的一项研究，比较了局部晚期食管鳞状细胞癌中，新辅助化疗两周期与三周期的疗效。结果显示[6]，两周期组和三周期组在R0切除率、淋巴结转移率、组织学应答及2年的PFS率等方面基本相似。因此，目前临床上推荐两周期新辅助化疗。
于振涛教授：对于术前新辅助最佳周期数，肺癌等其他瘤种相关研究给与了一些借鉴，如肺癌治疗多为3或4个周期；而乳腺癌治疗则多为6~8个周期，其术后治疗则不推荐免疫或化疗相关治疗，改用内分泌等治疗。对于食管癌新辅助治疗，目前普遍认为2个周期化疗足矣，因食管癌患者普遍存在营养问题；3~4个周期治疗所带来的副作用，可使患者难以耐受；多周期化疗，或可使患者术后出现更多问题。因此，临床医生决策其新辅助治疗周期，会更为慎重。此外，尽管JCOG1109研究中三药化疗组与两药化疗组相比，并发症发生率并无显著差异，但前者pCR率数据更具优势。但是，这种优势并未转化为长期生存获益。因此，最佳治疗方案、治疗周期数以及最佳剂量等问题仍需进一步探索。
刘俊教授小结：两位教授均较为重视，新辅助放化疗的毒副反应与治疗周期数的相关性。选择最佳新辅助治疗周期数，还需进行综合考量，进而保证患者能够得到最佳治疗。
免疫联合治疗带来转化可能，潜在可切除食管癌获得手术机会
刘俊教授：对于潜在可切除的局部晚期食管癌患者，您认为转化治疗应采用何种模式为患者带来最大获益？
傅俊惠教授：转化治疗，旨在使初始不可切除的食管癌患者实现肿瘤降期，达到R0切除。但无论是术前放疗还是术前化疗，其转化率均相对较低。近年来，以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗，在食管癌治疗领域中取得进展，正逐渐改写食管癌的治疗模式。基于PD-1抑制剂于晚期食管癌一线治疗中，所取得的优异疗效。未来，将PD-1抑制剂联合放疗或者放化疗，应用于转化治疗，有望实现肿瘤降期及R0切除，从而提高患者生存率，是值得探索的研究方向。
于振涛教授：对于转化治疗，可换一种角度思考。对于不可切除食管癌，若患者进行一线治疗后，其食管癌状态改变为可切除肿瘤，此时一线治疗则变成了转化治疗。就目前临床研究来看，东西方学者观点存在差异。我国临床研究者，多采用化疗联合免疫的治疗模式，而对同步放化疗并不推荐，更遑论同步放化疗加免疫治疗。化疗联合免疫治疗疗效，不亚于同步放化疗。因而在临床多有应用，并取得不错疗效。因此，一线免疫联合化疗方案也可实现成功转化，为外科医生带来给患者手术的机会。
刘俊教授小结：免疫治疗的加入，为更多食管癌患者带来治疗机会。部分局部晚期不可手术切除患者，通过一线应用免疫联合化疗，取得了较高的有效率。甚至使部分患者，成功转化为可手术切除食管癌，进而为其带来长期生存的机会。
PD-L1检测可提示免疫获益，优势人群筛选需综合考量
刘俊教授：如果您遇到需要转化的患者，欲使用免疫治疗，您是否会建议患者进行PD-L1的检测？您认为还需要其他的生物标志物来筛选免疫优势人群吗？
于振涛教授：对于接受转化免疫治疗的食管癌患者，是否需PD-L1检测，目前尚无定论。在诸多晚期食管癌研究中，PD-L1表达水平与免疫获益，并非完全呈现正相关。因此，PD-L1检测并非完全可作为免疫优势人群筛选的金标准。临床上多综合PD-L1检测、TMB检测及其他指标检测结果，作为免疫获益参考。ASTRUM-007研究[7]曾探讨，斯鲁利单抗联合化疗一线治疗PD-L1阳性（CPS≥10 vs CPS<10）食管鳞癌的疗效及安全性。其结果显示，无论是OS还是PFS数据，相较于安慰剂组，免疫联合治疗组均取得了更佳疗效。因PD-L1表达阳性患者，更能从免疫治疗中获益。这对于接受免疫治疗的患者是否需行PD-L1检测，提供了新的证据。众学者在后续临床研究设计中，会根据患者PD-L1表达情况，将其分至不同亚组进行分析。因此，对于局部晚期食管癌，PD-L1阳性患者可获更佳疗效。
傅俊惠教授：从目前几项大型Ⅲ期研究来看，PD-L1检测并非预测免疫获益的唯一标准。在晚期食管癌一线治疗中，PD-L1表达阳性患者治疗有效，甚至部分PD-L1表达阴性者亦可获益。在食管鳞癌中，PD-L1表达阳性者有效率更高，即PD-L1表达阳性者的免疫应答可能更佳。这一结论，对于推动食管癌新辅助治疗及转化治疗精准化，或将有一定帮助。
刘俊教授小结：诚如两位教授所言，PD-L1表达可在一定程度上提示免疫获益程度，但PD-L1表达非一项完美指标，或可结合其他免疫生物标记物进行优势人群的筛选。
术后辅助免疫获益初证，其治疗模式优化仍需探索
刘俊教授：您认为食管癌术后辅助免疫治疗适用人群和最佳时机是什么？
傅俊惠教授：在食管癌术后免疫治疗中，最为经典的研究便是CheckMate-577研究。该研究探索了PD-1单抗对比安慰剂，在经过新辅助放化疗及完全手术切除后未能达到pCR的食管癌或胃食管连接部癌患者的疗效与安全性。研究总计治疗时长为1年，结果显示[8]，术后辅助免疫治疗组的中位DFS明显优于安慰剂，提高了1倍多（22.4个月 vs 11.0个月；HR＝0.69；P＝0.0003）。特别是对于鳞癌患者，疗效更佳。此外， PD-1单抗还降低了远处转移率（39％ vs 29％）和局部转移率（17％ vs 12％），并显著延长患者的无远处转移生存期（DMFS）（29.4个月vs 16.6个月）。在安全性上，其耐受性良好，常见不良反应仅为1～2级。因此，多国指南推荐将术后免疫治疗，用于术前经新辅助放化疗联合手术后未达到pCR患者。
于振涛教授：CheckMate-577研究，为食管鳞癌术后辅助治疗带来循证证据。该研究纳入，经新辅助同步放化疗后达非pCR的患者，实现pCR患者被排除在外，提示若食管癌新辅助治疗后达pCR，则可评估其治疗疗效佳。这与SANO研究设计思路一致，即若患者取得完全缓解，则可“wait and watch”（等待观察）。若患者出现复发，后续再采取积极治疗，这也是临床医生愿意患者豁免手术而进行的选择。筛选术后免疫治疗适宜人群，不可直接套用CheckMate-577研究设计。首先，直接行手术切除的食管癌患者，该类人群不符合CheckMate-577研究入组要求，其术后免疫治疗能否能带来获益，尚需更多临床研究证实；对于同步放化疗达pCR的患者，则不需术后辅助治疗。对于术前行化疗联合免疫治疗患者，术后或有肿瘤残留，则可推荐术后化疗联合免疫辅助治疗，甚至是使用免疫单药。食管癌异质性强，且其转移方式多样，食管癌围术期治疗策略制定及其疗效明确，仍需更多临床研究说明。
刘俊教授小结：尽管CheckMate-577研究，是一项不错的临床研究，但在真实世界中仍有部分患者不能应用该研究中治疗模式，如术前未接受过新辅助放化疗、术前采用免疫联合化疗等患者。临床实践中具体该如何处理，仍需开展进一步研究进行探索。
食光总结
刘俊教授：感谢两位教授带来的精彩分享！非常难得能够与两位专家欢聚一堂，畅谈食管癌相关的热门话题。相信食管癌领域中更多研究结果的公布，定会改变当前食管癌治疗的模式，进而为食管癌患者带来更多新的治疗契机。
[1] Liu J, Yang Y,Liu ZC,et al.Multicenter, single-arm, phase II trial of camrelizumab and chemotherapy as neoadjuvant treatment for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma[J].J Immunother Cancer, 2022 ,10(3):e004291. doi: 10.1136/jitc-2021-004291.
[2]van der Wilk BJ, et al. 2023 ESMO abstr LBA75.
[3]Chen R, Liu QW, Li QQ，et al.A phase II clinical trial of toripalimab combined with neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (NEOCRTEC1901)[J].EClinicalMedicine, 2023,26:62:102118.
[4] Nobutoshi Ando , Hoichi Kato, Hiroyasu Igaki, ,et al.A randomized trial comparing postoperative adjuvant chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil versus preoperative chemotherapy for localized advanced squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus (JCOG9907)[J].Ann Surg Oncol, 2012 ,19(1):68-74.
[5]Yamasaki M, Yasuda T, Yano M,et al.Multicenter randomized phase II study of cisplatin and fluorouracil plus docetaxel (DCF) compared with cisplatin and fluorouracil plus Adriamycin (ACF) as preoperative chemotherapy for resectable esophageal squamous cell carcinoma (OGSG1003)[J].Ann Oncol,2017,28(1):116-120.
[6]Makino T, Yamasaki M, Tanaka K, et al. Multicenter randomised trial of two versus three courses of preoperative cisplatin and fluorouracil plus docetaxel for locally advanced oesophageal squamous cell carcinoma[J].Br J Cancer,2022,126(11):1555-1562.
[7]Huang J, Song Y, Kou XG, et al. 2023 ASCO Abs e16016.
[8]Moehler, M et al. 2021 ESMO Poster 1381P.
排版编辑：肿瘤资讯-CYY
苏公网安备 32059002004080号
