首页 > 文章详情

JCO ｜ pCR可否替代EFS或OS，作为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的研究终点？

2023年12月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

病理完全缓解（pCR）具有重要的预后意义，常被作为临床研究的主要终点。2012年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准pCR作为早期高危乳腺癌新辅助治疗研究的替代终点，从而加速临床研究进程，使新药尽快获批上市，让患者尽早从中获益。但在人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性早期乳腺癌中，pCR作为无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）的替代终点的有效性仍存在疑问。
2023年3月28日，Journal of Clinical Oncology在线发表了一项在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中，分析pCR能否成为EFS和OS的替代终点的研究。结果表明，在患者个体水平上，pCR预示着较好的EFS和OS；但在临床研究整体水平上，pCR仍无法作为EFS和OS的有效替代终点。【肿瘤资讯】特别整理研究主要内容，以飨读者。

图片1.png

在对比两种新辅助治疗方案的随机对照试验（RCTs）中，短期疗效终点pCR预测长期生存获益的价值仍存在疑问。目前早期乳腺癌相关研究证据显示，在替代终点术语分析中， pCR是一个强的患者个体水平的替代终点，但在临床研究整体水平上，是一个弱的替代终点。这意味着，此种情况下，pCR不能真正地被视为有效的替代终点。因为在RCTs的个体患者数据（IPD）荟萃分析中，替代终点应在患者个体水平和临床研究整体水平上与最终目标终点具有强相关性。

在FDA协调的乳腺癌新辅助治疗IPD荟萃分析中，pCR与EFS、OS之间相关性的决定系数（R2）为0.03和0.24。尽管目前R2没有明确阈值，但验证值通常需要＞0.75（该值意味着这些新疗法对EFS或OS的影响的四分之三可以从对pCR的影响中预测出来）。然而，pCR因不同的乳腺癌分子亚型而异，通常在侵袭性更强的疾病中较高，如HER2阳性和三阴性乳腺癌。同样，对于这些更具侵袭性的分子亚型，pCR和EFS、OS的患者个体水平的相关性比HER2阴性、激素受体（HR）阳性乳腺癌更强。因此，可以想象，在临床研究整体水平，pCR与EFS、OS的相关性也因分子亚型而异。

然而，在Cortazar等人分析的12项试验（11项RCTs）的11955名患者中，只有17%的患者被诊断为HER2阳性乳腺癌。值得注意的是，其中4项RCTs未获得HER2相关信息。该荟萃分析中，只有2项试验在新辅助治疗中部分使用抗HER2治疗，其中1项未随机分配。考虑到目前抗HER2治疗是HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的标准方案，因此，pCR作为EFS和OS的替代终点的作用仍存在疑问。本研究进行了一项IPD荟萃分析，重点关注HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的RCTs。由于在另一篇文章中详细描述了pCR作为EFS和OS预后因素的分析，本文将重点关注临床研究整体水平的相关性，仅提供患者个体水平相关的有限结果。

研究方法

CTNeoBC（乳腺癌新辅助治疗协作试验）协作组成员共同筛选并确定了适合的新辅助治疗RCTs，并在患者个体水平和临床研究整体水平上评估pCR与长期治疗结局（EFS和OS）之间的相关性。在本研究中，pCR定义为切除的乳腺标本和所有同侧淋巴结样本中没有浸润性癌残留，但允许原位癌（ypT0/Tis ypN01）。次要目的是分别评估RCT或患者特征，以及更严格的pCR定义（ypT0 ypN0，即不考虑原位癌）的亚组间的相关性。关于RCT特征，研究者分别评估了三组临床问题的替代终点：（1）在含有另一种抗HER2药物的主方案上添加抗HER2药物；（2）不同抗HER2方案的比较（不考虑化疗为主方案的）；（3）具有相似的抗HER2治疗主方案的不同化疗方案的对比。关于患者特征，我们对HR阴性乳腺癌患者进行了选择性分析，因为在这些患者中，pCR率被认为更能预测长期治疗结局。

研究者使用两级建模方法来评估pCR与EFS、OS的相关性。在患者个体水平上，使用Plackett联结来量化pCR与EFS、OS的关联强度，并将pCR的比例优势模型（proportional odds model）和EFS、OS的Weibull模型作为边际模型。在未达到pCR的情况下，该优势比（ORs）表明了EFS定义事件或OS定义事件的风险（即ORs >1.00表示实现pCR的好处）。在临床研究整体水平上，研究者通过治疗对pCR（ORs）和EFS、OS（风险比，HRs）的影响，拟合线性回归模型。如果存在模型收敛性，研究者计划考虑这些ORs和HRs的估计误差。当模型由于估计误差的大小与试验间变异性相似而未能收敛时，研究者拟合了简单的回归模型，这可能会低估治疗效果间的真实关联。在这些情况下，每个对比在回归模型中，通过患者数量加权，作为每种对比估计效果方差倒数的替代指标。研究者使用R2量化了治疗效果间的关联强度，R2表示用pCR解释的治疗对EFS、OS影响的方差比例。除了SAS（9.4版，SAS Institute,Cary,NC）和 R 外，研究者还使用了I-BioStat免费提供的软件程序。

研究结果

RCT概述

图1显示了纳入分析的11项RCTs的患者数量、当前分析中排除的患者数量，以及试验组和对照组中达到pCR的患者数量。共获得3980例患者的数据，EFS的中位随访时间为61个月，OS的中位随访时间为62个月。

图片2.png

图1 纳入研究的患者数量

整体水平分析

pCR患者与未达到pCR患者的EFS和OS的HR分别为0.42（95% CI：0.36 ~ 0.49；P<0.001）和0.34（95% CI：0.27 ~ 0.43；P<0.001）。EFS和OS的Copula模型中的ORs分别为2.64（95% CI：2.20 ~ 3.07）和3.15（95% CI: 2.38 ~ 3.91），证实在患者个体水平上有着较强的相关性，但是临床研究整体水平的相关性依然较弱（图2）。由于模型收敛问题，研究只能估计该相关性的未校正R2，并按试验规模加权。未校正的EFS R2为0.23（95% CI：0 ~ 0.66），未校正的OS R2为0.02（95% CI：0 ~ 0.17）。回归方程为ln(HROS) = - 0.13 - 0.087 × ln(ORpCR)，截距和斜率的SE分别为0.086和0.22。这些弱关联如图2所示。对于OS，相关性为矛盾的负相关，pCR的治疗效果越高，OS的差异越小。排除2项设计中使用含蒽环类药物辅助治疗的方案RCT（NeoSphere和NeoALTTO），进行重复分析，结果性质相似：未校正的EFS R2为0.24（95% CI：0 ~ 0.72），未校正的OS R2为0.03（95% CI：0 ~ 0.25）。

图片3.png

图2 pCR的OR值与(A) EFS和(B) OS的HR值之间的临床研究整体水平相关性，每个空泡代表一项试验，其大小与样本量成正比；直线表示回归方程

亚组分析

将一种抗HER2药物添加到含有另一种抗HER2药物的主方案中比较不同抗 HER2治疗方案（不考虑化疗方案）及化疗方案（具有相似的抗HER2主方案），分别分析亚组数据，得到与主要终点分析相似的结果。患者个体水平的相关性很强，无论是EFS，还是OS的HR显著（P<0.001）均显著倾向于pCR组，而不是未达到pCR组。有趣的是，pCR与OS的关联性总是强于EFS。而临床研究整体水平上，这种关联性很弱，大多数95% CI范围太广，无法提供信息。

使用更严格的pCR定义进行敏感性分析

NeoALTTO试验被排除在本分析之外。结果显示，在患者个体水平，EFS ORs为2.76（95% CI：2.20 ~ 3.33），OS ORs为3.04（95% CI：2.12 ~ 3.96）。而临床研究整体水平的关联性依旧较弱，未校正的EFS和OS的R2分别为0.21（95% CI：0 ~ 0.66；回归方程，ln[HREFS] = 0.05 + 0.253 × ln[ORpCR]）)和0.06（95% CI：0 ~ 0.35；回归方程，ln[HROS] = - 0.108 - 0.169 × ln[ORpCR]）。然而，将抗HER2药物添加到含有另一种抗HER2药物的主方案（R2 = 0.74 [95% CI：0.35 ~ 1.00]）)和将不同化疗方案与相似的抗HER2主方案（R2 = 0.42 [95% CI：0 ~ 1.00]）进行比较，pCR与EFS在临床研究整体水平的相关性为中度。所有其他临床研究整体水平上的相关性均较弱。

HR阴性亚组的敏感性分析

研究者在两组对比中，对HR阴性乳腺癌患者进行了敏感性分析，其中抗HER2药物被添加到含有另一种抗HER2药物的主方案中，并比较了不同抗HER2方案（不考虑化疗主方案）。结果与之前的结果在性质上相似：在患者个体水平上，具有较强的相关性；在临床研究整体水平上，相关性充其量为中度，但同样具有无信息性的95% CI。

研究小结

尽管在患者个体水平上，pCR与EFS和OS有很强的相关性，新辅助治疗HER2阳性乳腺癌后达到pCR，预示患者的生存结局较好。但在临床研究整体水平上，pCR与EFS和OS的相关性较弱，pCR依然无法作为EFS或OS的有效替代终点。唯一例外的是，在加入抗HER2治疗与不同化疗方案的对照中，pCR和EFS间存在中等相关性。但这些结果没有明显的解释，考虑到对比数量少、可能出现虚假结果，应该谨慎看待。

总之，在未来可手术的HER2阳性乳腺癌新辅助治疗试验中，pCR不能作为EFS或OS的替代终点。然而，由于pCR在新辅助治疗中具有重要的预后作用，pCR仍然是患者个体水平的替代终点，可以指导患者的治疗。

参考文献

Squifflet P, Saad ED, Loibl S, et al. Re-Evaluation of Pathologic Complete Response as a Surrogate for Event-Free and Overall Survival in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, Early Breast Cancer Treated With Neoadjuvant Therapy Including Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Therapy. J Clin Oncol. 2023 Mar 28:JCO2202363. doi: 10.1200/JCO.22.02363. Epub ahead of print. PMID: 36977286.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

2023年12月09日

吴耀禄

延安大学附属医院 | 普通外科

pCR与EFS和OS的相关性较弱，pCR依然无法作为EFS或OS的有效替代终点

2023年12月09日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2023年12月09日

汤继英

十堰市人民医院 | 肿瘤科

pCR能否代替EFS或OS,Her阳性乳腺癌新辅助治疗的研究终点