导读：在晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，肺腺癌是一类具有明显异质性的肿瘤。2020年，国际肺癌研究协会（IASLC）分期委员会发布了更新的手术切除肺腺癌组织学分级系统，提出根据患者的主要细胞学类型进行组织学分级。近日，Lung Cancer发表了一项来自韩国的回顾性研究，在手术切除的I期肺腺癌患者中，评估采用更新组织学分级系统对比传统分级系统是否具有更优的预后价值。
研究背景
2011年，IASLC/美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸学会发布了关于肺腺癌组织学亚型的分类。研究提示，肺腺癌患者的主要组织学分级可预测患者预后，但如何进一步优化肺腺癌分级的预后价值仍具有重要意义。2020年，IASLC针对非黏液型侵袭性肺腺癌提出了新的分级系统，包括主要组织学亚型以及高级别肿瘤细胞比例（实性型、微乳头型或复杂腺泡型）。
既往有研究提示，CT参数（如病灶类型或磨砂玻璃样[GGO]病灶比例）可预测肺腺癌患者预后。在IASLC发布的更新组织学分级系统中也提及到，应根据组织学亚型信息预测患者预后，部分患者采用更新分级系统可能会“被升级”。目前，有研究已评估了更新分级系统的预后价值，但对比传统分级系统，是否具有更优的预后预测价值，数据仍有限。此外，采用新的分级系统后被升级的患者是否具有独特的影像学特征，亦有待探索。
本研究旨在手术切除的I期肺腺癌患者中评估更新的组织学分级系统对比传统分级系统是否具有更优的预后价值，同时评估被重新分级的患者的临床和影像学特征。
研究方法
研究回顾性纳入2016年1月至2017年12月期间外科数据库中进行肺腺癌手术切除的587例患者，经过筛选最终纳入356例符合标准的I期肺腺癌患者。研究最后随访时间为2022年2月21日（平均术后随访时间：1589.2±406.7天）。
所有患者术前均进行了多参数胸部CT扫描，由1位具有13年经验的胸部放射科医生进行评估。CT图像分析包括：CT病灶类型和病灶大小。CT病灶类型根据病灶中的实性成份比例进行分类：纯磨砂玻璃样结节 （GGN，实性成份0%），GGO为主型，部分实性结节（PSN，0%<实性成份<50%），实性成份为主的结节（PSN，50%≤实性成份<100%），纯实性结节 （实性成份100%）。根据病例报告中关于组织学分型的信息，分别采用传统和更新的组织学分级系统进行分级。主要研究终点为术后复发率。次要研究终点为根据更新组织学分级系统被重新分组的患者占比及特征。
研究结果
患者和肿瘤特征
研究纳入356例患者，大多数（66.9%）为非吸烟者。病灶大小和CT上实性成份大小的平均值分别为20.8 ± 7.3mm和13.5±7.3 mm。根据CT类型分类：纯GGNs 5例（1.4%）、GGO为主的结节110例（30.9%）、实性为主的结节150例（42.1%）、纯实性结节91例（25.6%）。主要组织学亚型分布如下：鳞屑型93例（26.1%）、腺泡型206例（57.9%）、乳头状38例（10.7%）、实性型15例（4.2%）、微乳头型4例（1.1%）。平均随访时间为1589.2±406.7天，其中6.7%（24 /356）患者出现肿瘤复发。
采用传统和更新的组织学分级系统进行分类
采用传统分级系统，分别有93例（26.1%）、244例（68.5%）和19例（5.3%）患者属于低级别、中级别和高级别。采用更新的分级系统，1、2、3级患者分别有93例（26.1%）、185例（52.0%）和78例（21.9%）。在传统分级系统为中级别的244例患者，更新分级系统后59例（24.2%）被升级为3级。在传统分级系统为低级别和高级别患者，新分级系统后分类无变化。
采用两个分级系统均观察到CT病灶类型和组织学分级具有显著相关性（P<0.001）。在两个分级系统中，属于高级别的肿瘤，CT上均观察到更高比例的实性成份（P<0.001）。59例被重新分级的患者，32例（54.2%）CT病灶表现为纯实性结节，22例（37.3%）表现为实性成份为主的结节，其余5例（8.5%）为GGO主型结节。此外，研究还发现，相比于185例分级没有发生变化的中级别患者，这59例患者，CT病灶表现为更高比例的实性成份、淋巴血管侵犯、沿肺泡转移和EGFR突变野生型（P<0.05）；肿瘤复发率也显著更高（5.9% vs. 16.9%，P=0.009）。
根据术后复发率比较肿瘤特征
与非复发组相比，复发组CT上的总体病灶和实性成份病灶大小显著更大（P<0.001）。此外，复发组患者纯实性结节比例更高（66.7%）；而非复发组中，实性为主的PSN比例更高（P<0.001）。此外，复发组和非复发组的主要组织学亚型也有差异：在复发组和非复发组中，腺泡型都是最主要的组织学类型（分别为70.8%和56.9%），但复发组中，实性或微乳头型患者比例更高（12.5% vs. 4.8%）。此外，复发组患者，病理评估的肿瘤大小更大（P<0.001）。
无复发生存时间分析
对采用传统和更新的组织学分级系统患者进行生存分析，两种分级系统均观察到生存差异（下图1A和1B）。4年随访分析显示，采用传统分级系统时，中级别和高级别患者的限制平均生存时间（RMST）无显著差异（生存时间差异：100.4天，P=0.219），而采用更新系统，组织学2和3级的患者术后4年的RMST存在显著差异（生存时间差异：111.4天，P=0.004）。
图1. 采用K-M生存分析对比不同组织学级别患者的RMST：传统分级系统（A），更新分级系统（B）
构建预测肿瘤复发的预后模型
在单因素Cox回归分析中，CT显示更高实性成份比例、CT上更大肿瘤直径、更新分级系统中高级别组织学类型、更大的病理学肿瘤大小均与肿瘤复发显著相关（P<0.05），而患者年龄、性别和传统分级系统中的组织学分级与无复发生存时间（RFS）无关（P>0.05）。
多因素Cox回归分析显示，相比于仅纳入病例肿瘤大小的模型1，纳入病理肿瘤大小和组织学分级的模型2和模型3，具有显著更高的c-indices（模型1，2，3分别为：0.723；0.754和0.803）以及iAUC值（模型1、2、3分别为：0.731；0.751和0.796）（表1和2）。分析提示，传统和更新的组织学分级系统相比于肿瘤大小，具有更高的预后价值。根据CT上的实性成份比例和CT病灶类型构建的模型4，在RFS预测方面，相比于模型1具有更高的c-index（0.815）和iAUC值（0.81）。
表1. Cox多因素风险模型预测RFS
表2. 对比不同RFS预测模型的c-index和iAUC值
总结
这项研究显示，在I期肺腺癌患者中，采用传统和更新的分级系统进行组织学分级，可以在肿瘤分期基础上进一步增加RFS预测功能。采用传统和更新的组织学分级系统构建预后模型，c-indices分别为0.754和0.803，这一数值均优于单纯根据病理学肿瘤大小构建的预后模型（c-index为0.723）。约24%患者在传统分级系统中属于中级别，在更新分级系统中被升级为3级，相比于分级无变化患者，这些患者表现出独特的肿瘤学特征，例如更高的实性肿瘤成份、CT上纯实性结节、更高的肿瘤复发率。
这一研究结果与既往究数据一致：1）同时纳入肿瘤分期（大小）和更新的组织学分级系统对比单纯肿瘤分期具有更好的预后价值；2）同时纳入肿瘤分期（大小）和更新的组织学分级系统构建的模型，对比同时纳入肿瘤分期（大小）和传统组织学分级系统的模型，具有更高的c-index，未观察到统计学差异。此外，术后4年随访数据显示，更新分级系统中，2和3级患者RMST存在显著差异；而传统组织学分级系统中，中和高级别患者的RMSTs无显著差异。
深究原因，纳入更新组织学分级的新模型之所有具有更优的预后价值，可能是因为部分患者被重新分级。这一研究中，传统分级中24.2%的中级别患者（腺泡样和乳头型为主型）升级为高级别（即更新分级系统中的3级），这些患者表现出更高的复发率（16.9% vs. 5.9%），更高比例患者表现出恶性病理特征，如淋巴血管侵犯和肺泡转移。
总之，2020年IASLC提出的更新组织学分级系统以及传统的组织学分级系统，对于经外科手术切除的I期肺腺癌患者，具有显著更优的预后价值。被更新系统重新划分为高级别的侵袭性肺腺癌，表现出与纯实性结节相似的特征，术前扫描显示更高的实性比例成份。
Clinical implication of the 2020 International Association for the Study of Lung Cancer histologic grading in surgically resected pathologic stage 1 lung
adenocarcinomas: Prognostic value and association with computed tomography characteristics [J]. Lung Cancer, 2023.
CN-125588
过期日：2024-3-1
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