肺癌是肿瘤相关死亡率最高的恶性肿瘤[1]。小细胞肺癌是肺癌中侵袭性最强的亚型，此类肿瘤恶性程度高、倍增时间短、易发生远处转移，初次就诊时即有约 2/3 患者被诊为广泛期，约占所有肺癌患者的15-20%，与吸烟关系密切。广泛期小细胞肺癌（extensive-stage SCLC, ES-SCLC）的有效治疗方案有限。既往一线标准治疗方案为依托泊苷或伊立替康联合铂类药物化疗，有效率高达60-80%，但患者往往短期内出现复发、转移，中位生存期仅有10个月左右[2,3]，5年总生存率仅为1%左右。但近几年来，随着PD-1和PD-L1等多种免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）相继应用于临床，ES-SCLC的治疗模式发生了改变，免疫联合化疗成为ES-SCLC患者新的治疗选择。 PD-L1抑制剂联合化疗较单纯化疗可使ES-SCLC患者中位OS[2-4]延长2-2.5个月，斯鲁利单抗作为上海复宏汉霖首款自主研发的创新生物药PD-1抑制剂，也是首个在ES-SCLC治疗中获得成功的PD-1抑制剂，为患者带来的生存获益更加明显。2022年ESMO Asia上公布了更新的ASTRUM-005研究结果，斯鲁利单抗联合化疗组患者中位OS达15.8个月，较化疗组（11.1个月）延长了4.7个月[5]。本文通过分享一例伴脑转移ES-SCLC一线使用斯鲁利单抗联合化疗的用药经验，探讨免疫治疗在ES-SCLC中的应用与药物选择。
病例介绍
基本情况：男，67岁。
首诊日期：2022-06。
主诉：咳嗽，咳白痰半月余。
既往无基础疾病；无吸烟、饮酒史；无肿瘤家族史。
查体：PS评分1分，颈部淋巴结未触及，双肺未见异常。
肿瘤标志物（2022-06）：
CEA：36.69 ug/L↑；CA125：138.3 ug/L↑； NSE：49.97 ug/L↑；ProGRP：5000 pg/↑。
影像学检查（2022-06 ）：
胸部CT（见图1）：右上肺叶不规则团块影，大小约4.4x3.3cm，伴轻度阻塞性肺炎，左下肺叶局部支气管扩张；纵隔内可见肿大淋巴结，增强扫描明显强化；双肺局限性气肿。
腹部CT（见图1）：右肾上腺低密度影，大小约：4.0 x 3.7cm，考虑转移。
图 1
骨扫描：未见骨转移特征性表现。
颅脑MR（见图2）：右侧额叶、双侧枕叶、小脑多发小圆形长T2信号影，较大者位于左侧小脑，大小约0.8x0.7cm，增强扫描可见环形强化。结合病史，考虑转移。
图 2
2022-06 行经皮CT引导下右肾上腺穿刺术。
病理结果：小细胞癌，结合病史符合肺来源。 免疫组化：CK (+)，CK7 (-)，P40 (-)，Napsin-A (-)，TTF-1 (+)，CD56 (+)，Synaptophysin (+)，Chromogranin A (弱+)，Ki-67(>50 %)，PAX8 (-)，S-100 (-)。
初步诊断
1.右上肺小细胞癌（cT2N2M1c ⅣB期，广泛期）；多发脑转移；右肾上腺转移
2.双肺局限性气肿
治疗经过
一线治疗：
• 2022-06至2022-11行EC方案化疗联合斯鲁利单抗免疫治疗6周期，具体为：依托泊苷150mg d1-d3 ivd+卡铂200mg d1-d2 ivd+斯鲁利单抗300mg d1 ivd，Q3W。
• 2022-11至2023-09接受单药斯鲁利单抗免疫维持治疗，具体用药方案为：斯鲁利单抗300mg d1 ivd，Q3W。
• 2022-12行全脑放疗，放疗剂量为30Gy/10f。
• 2023-10于外院呼吸科诊断左肺下叶感染性肺炎，抗炎治疗后好转，暂停免疫，观察中。
一线治疗疗效评价：
化疗联合免疫治疗2周期后，患者咳嗽症状明显缓解。
实验室检查（见图3）：一线治疗2周期后，肿瘤标志物即恢复至正常范围内。
图 3
影像学评估（见图4）：
• 2周期后（2022-08）复查CT：右肺上叶占位性病变（大小约为1.0 x 0.8cm）伴阻塞性炎症，对比2022-06原片范围明显缩小。右肾上腺病灶明显缩小。颅脑MR：对比2022-06前片，脑内强化灶明显减小。
依据RECIST1.1，疗效评价：PR。
• 4周期后（2022-10）复查 维持PR。
后规律复查，维持PR。
图 4
安全性评价
治疗过程中患者出现1°白细胞降低、轻度脱发，以及反酸、恶心等胃肠反应，给予对症处理，未影响后续治疗，治疗期间患者未发生irAE。
病例作者
MD Anderson Cancer Center 访问学者
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科
中国抗癌协会化疗专业委员会青委
中国抗癌协会抗癌药物专业委员会青委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会青委
中国医药教育协会肿瘤化疗专业青委会常委
辽宁省细胞生物学学会肺癌细胞靶向和免疫治疗专委会副主任委员
辽宁省细胞生物学学会纵隔肿瘤细胞学专委会副主任委员
辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会常委兼秘书
辽宁省细胞生物学学会肿瘤MDT和细胞学研究专委会常委
辽宁省预防医学会肿瘤防治专业委员会常委
北京整合医学会肺癌专委会副主任委员
北京肿瘤防治研究会青委会常委
辽宁省预防医学会肿瘤防治专委会肿瘤罕见突变学组委员
《中华肿瘤杂志》第一届青年编委，中国医科大学青年拔尖人才
主持国家自然基金青年基金及辽宁省科技厅各一项；参与多项国家、省级课题；
以第一作者或通讯作者在JCO等杂志发表SCI论文10余篇；
辽宁省自然科学成果奖一等奖（第一完成人）辽宁省科技进步一等奖（主要完成人）
病例小结
该患者为广泛期小细胞肺癌，初诊时伴脑转移及右肾上腺转移。
依据2022年CSCO小细胞肺癌诊疗指南相关推荐，该患者于2022年6月开始行斯鲁利单抗联合依托泊苷、顺铂治疗，用药2周期后肿瘤标志物明显下降, 恢复至正常范围，CT显示原发灶、区域转移淋巴结及脑转移灶均明显缩小，疗效达到PR（原发灶↓77%）。斯鲁利单抗单药维持治疗期间，影像学显示肿瘤维持PR，且无新发病灶。目前该患者一线PFS已达17个月。在整个治疗过程中，患者未出现明显免疫相关不良事件（irAE），安全性良好。此病例提示，斯鲁利单抗可为ES-SCLC带来持久生存获益，是ES-SCLC一线治疗优选方案。目前斯鲁利单抗在肺癌领域设有多项研究布局，期待研究数据进一步披露，为临床治疗提供更多的选择，惠及更多肺癌患者。
病例点评
点评专家
主任医师 博士生导师
国务院特殊津贴获得者
中国医科大学附属第一医院
中国临床肿瘤学会（CSCO ）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO ）结直肠癌专委会副主委
中国老年医学学会肿瘤分会会长、精准医疗专委会副主委
中国医师协会肿瘤医师分会副会长
中国抗癌协会胃癌专委会常委、临床研究专委会常委
中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会主委
国家结直肠肿瘤质控中心副秘书长、 肺癌指控中心委员
作为通信作者发表于JCO等杂志的SCI论文90余篇
主持国家科技重大专项2项和国家自然科学基金课题5项
获得中国抗癌协会科技二等奖1项；辽宁省科技进步一、二等奖各1项
获得全国五一奖章；首届“辽宁名医”、省优秀专家、省优秀科技工作者；
市劳动模范、市创新型领军人才
小细胞肺癌占肺癌的15%-20%，其发展呈侵袭性，脑部是小细胞肺癌患者发生转移的主要部位，也是患者死亡的重要原因。在放化疗作为标准治疗的时代，小细胞肺癌患者发生脑转移后，中位生存期仅有4-6个月。近些年，随着免疫治疗、抗血管治疗等综合治疗模式在小细胞肺癌中的应用，伴有脑转移的ES-SCLC患者生存期较前显著延长。但由于SCLC脑转移机制尚未完全明确，小细胞肺癌脑转移的治疗问题仍然是目前影响SCLC患者生活质量和生存期的重大挑战之一。
多项研究提示，免疫治疗能够给肺癌脑转移患者带来获益。2020年发表于Clinical Cancer Research的一篇综述阐述了肺癌脑转移免疫治疗的机制。颅外病灶内被ICIs激活的T细胞进入中枢神经系统，通过机体免疫系统及免疫细胞发挥抗肿瘤效应，这是脑转移肿瘤产生免疫应答的关键原因。同时，颅内活化的CD4+T细胞可通过局部生成IFN-γ，后者可使血脑屏障松弛，有利于循环中的ICIs进入颅内，从而增强ICIs的抗肿瘤活性。此外基础研究发现，免疫治疗并非促进颅内病灶淋巴细胞的增殖，而是通过调节颅外CD8+T细胞进入颅内病灶，从而发挥杀伤作用。这是颅内病灶患者发生应答的主要原因[6]。
该患者确诊ES-SCLC时伴有脑转移、右肾上腺转移，依据2022CSCO小细胞肺癌诊疗指南给予患者免疫联合化疗的一线标准治疗方案，患者在接受斯鲁利单抗联合化疗治疗2周期后，影像学显示肿瘤原发灶及脑转移灶、右肾上腺转移灶均明显缩小。免疫维持治疗期间联合脑部放疗进一步巩固疗效。ASTRUM-005 研究中，基线伴脑转移患者占比12.9%，亚组分析结果显示，斯鲁利单抗联合化疗组脑转移患者OS达 13.9个月，而对照组仅为9.1个月，HR 0.73（95% CI 0.42-1.25）[7]。
2023 WCLC大会上公布了IMpower 133研究5年随访数据[8]，免疫联合化疗组的中位随访时间59.4个月，对照组26.4个月，结果显示免疫治疗联合化疗组的5年OS率为12%，相较于既往化疗方案的5年生存率显著提升，免疫治疗使更多患者生存期达到甚至超过5年。该病例充分证实了免疫联合化疗在ES-SCLC一线治疗中的长期疗效，夯实了免疫联合化疗在ES-SCLC治疗中的一线标准治疗地位。由于小细胞肺癌具有恶性程度高、增殖快和转移早等特点，该人群的生存仍不容乐观。因此，解决SCLC耐药、复发问题，进一步延长患者生存期成为目前临床诊疗的难点与重点，个体化治疗策略仍需探索。
[1] Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics, 2020[J]. CA Cancer J Clin, 2020, 70(1): 7-30.
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[8] IMPower 133. 2023 WCLC
排版编辑：DND
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