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愈见新生，绝经前乳腺癌患者更年期症状的风险及目前的药物预防策略

2023年12月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌（BC）是最常见的癌症，也是绝经前妇女癌症死亡的主要原因。对于年轻的绝经前BC患者，辅助化疗和其他抗癌治疗可能增加更年期症状的风险，并可能导致化疗相关闭经（CRA）、不孕症和卵巢功能不全（POI）。一项报告描述了与抗癌治疗相关的更年期症状，探讨了绝经前BC妇女使用辅助化疗、内分泌治疗等相关的月经障碍，并强调了化疗期间给予GnRHa对于绝经前早期BC妇女而言是一种安全有效的策略^[1]。

背景

绝经前患者，特别是年轻的女性，往往发展为更具侵袭性的疾病亚型与不良的预后特征，包括3级疾病、三阴性亚型、人表皮生长因子受体2（HER2）过表达等。因此，绝经前妇女的最佳管理通常需要结合不同的辅助治疗，包括手术和术后治疗，如化疗、放疗、激素治疗和抗HER2靶向治疗。

据报道，较高比例的年轻BC患者接受辅助化疗，与短期和长期的不良反应相关。具体来说，副作用可能包括但不限于卵巢功能不全（POI）、生育能力丧失、性功能受损等。POI可导致短暂性闭经和永久性闭经，常被称为治疗相关闭经（TRA）。由于雌激素的下降，POI经常引起一系列的更年期症状。

更年期是指卵巢完全（或几乎完全）丧失卵泡活性，导致血清中雌二醇水平很低，而FSH水平显著升高。停用卵巢激素除了引发一系列更年期症状外，还对从皮肤到大脑的多个器官系统产生广泛的不良影响。对于自然绝经的妇女，更年期症状通常在月经停止前4-6年以一种潜伏的方式开始，并持续数年。对于已经诱导绝经的女性，如经历过治疗相关闭经（TRA）的BC患者，这些症状可能会由于卵巢激素的突然下降而加重。

绝经前BC患者出现更年期症状的风险

绝经前的BC妇女可能比那些绝经后的妇女有更普遍的更年期症状。然而，这种现象并不总是得到一致的报道，并且有人认为某些更年期症状与个体的绝经状态之间的联系可能取决于诊断为BC时的年龄。一般来说，患有BC的绝经前妇女往往有更高的更年期症状的风险。大多数绝经前BC妇女接受化疗、激素治疗。一方面，化疗可能导致绝经前患者暂时性或永久性卵巢衰竭，并加重更年期症状。另一方面，高达80%的BC患者是激素受体（HR）阳性，因此内分泌治疗是管理此类乳腺癌患者的重要组成部分。

化疗后发生更年期的风险及相关症状

CRA是年轻BC患者化疗后的一种众所周知的毒性反应。先前的化疗研究报道CRA的发生率在10%-93%之间；报道的广泛范围反映了不同研究在治疗年龄、化疗方案类型、随访时间和卵巢衰竭的定义方面的差异^[2]。

老年妇女发生CRA的发生率较高，这可能与剩余卵泡数量较少有关，从出生时的大约200万下降到青春期的20万，绝经的400。细胞毒素类药物如环磷酰胺和顺铂，对卵巢的有害影响比其他类药物要大得多。无论在细胞周期的哪个阶段，它们都会诱导细胞内的基因组和细胞器损伤，从而导致更广泛的细胞凋亡和器官损伤。相比之下，抗代谢类药物如甲氨蝶呤、吉西他滨和5-氟尿嘧啶，对细胞周期的s期（DNA合成）具有特异性；与环磷酰胺和顺铂相比，它们通常与较轻的卵巢毒性有关。

总之，接受化疗治疗的绝经前女性通常会出现卵巢功能不全，并伴有更年期症状，可能会发展为绝经过早和不孕。Biglia等人评价了106名在BC诊断时处于绝经前的女性的更年期症状。在化疗相关卵巢衰竭妇女中，潮热患病率为78%。此外，超过三分之一的这些女性还报告了失眠（41%）、盗汗（48%）、疲劳（41%）和阴道干燥（41%）^[3]。

他莫昔芬相关更年期症状

他莫昔芬是一种SERM，其对ER的结合亲和力高于17β-雌二醇（E2），导致E2从配体结合结构域置换。据估计，即使在平均雌二醇水平为1500 pmol/L时，98-99%的ER也与他莫昔芬结合。他莫昔芬导致的雌激素剥夺的影响可产生一系列更年期症状，其中潮热是最常见和最令人烦恼的症状。在国家外科辅助乳腺和肠道项目（NSABP）研究B-14中，评估了他莫昔芬作为淋巴结阴性BC辅助治疗的作用，无论年龄如何，接受他莫昔芬治疗的女性比接受安慰剂治疗的女性更常见潮热^[4]。

AI相关更年期症状

AI对芳香酶的抑制可有效阻断雌激素的产生，从而将雌二醇水平大幅降低（即0.05至0.6 pg/mL）。一项荟萃分析，包括17项研究和9054例患者，以评估接受AI治疗的BC患者中更年期期症状的发生率。总的来说，AI治疗与所有级别更年期症状的总体发生率较高相关，包括潮热（30.5%），疲劳（17.2%），关节痛（17.9%），出汗（14.6%）和失眠（16.5%）^[5]。

GnRHa支持在绝经前BC患者中的内分泌治疗

在绝经前妇女中，GnRHa通过抑制卵泡发育导致绝经后的雌激素水平。在治疗的3周内，大多数妇女在最初的刺激后，雌二醇水平降低到<100 pmol/L，并伴随着低血清FSH和黄体生成素（LH）水平。在停止GnRHa治疗后，这些女性的卵巢功能通常会迅速恢复。有诸多已表明GnRHa治疗绝经前乳腺癌患者有明显的疗效，且降低患者复发风险，尤其是对于化疗人群。此外，与GnRHa给药相关的主要不良事件是血管舒缩症状等问题，但据报道这些症状严重程度轻微，在治疗结束时是可逆的。因此，该策略应作为临床实践中较优的选择。

结论

综上所述，年轻绝经前妇女的综合管理需要特别考虑。在为此类人群制定治疗计划时，不仅应关注抗癌治疗效果，还应考虑患者更年期相关症状的关注。化疗期间使用GnRHa暂时抑制卵巢提供了一种安全有效的策略。

参考文献

[1] Lei YY, Yeo W. The risk of menopausal symptoms in premenopausal breast cancer patients and current pharmacological prevention strategies. Expert Opin Drug Saf. 2021 Oct;20(10):1163-1175.
[2] Torino F, Barnabei A, De Vecchis L, et al. Chemotherapy-induced ovarian toxicity in patients affected by endocrine-responsive early breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2014 Jan;89(1):27–42.
[3] Biglia N, Cozzarella M, Cacciari F, et al. Menopause after breast cancer: a survey on breast cancer survivors. Maturitas. 2003 May 30;45(1):29–38.
[4] Fisher B, Costantino J, Redmond C, et al. A randomized clinical trial evaluating tamoxifen in the treatment of patients with node-negative breast cancer who have estrogen-receptor-positive tumors. N Engl J Med. 1989 Feb 23;320(8):479–484.
[5] Hong D, Bi L, Zhou J, et al. Incidence of menopausal symptoms in postmenopausal breast cancer patients treated with aromatase inhibitors. Oncotarget. 2017;8(25):40558–40567.

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考。

CN-125363-2024/12/01

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