卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一，具有较高的发病率和病死率，严重威胁患者的生命安全。在2023年的ESMO Asia大会上，卵巢癌治疗领域迎来了诸多进展。其中，由中山大学孙逸仙纪念医院的李晶教授带来的两项研究——探索紫杉醇联合顺铂进行腹腔热灌注治疗卵巢癌的最大耐受剂量[1]以及奥拉帕利单药一线维持治疗BRCAwt卵巢癌患者首个证据 [2]尤其亮眼，研究结果为我国卵巢癌治疗带来了全新视野与启迪，有望革新我国现有临床实践。基于此，【肿瘤资讯】围绕两项研究在2023 ESMO Asia会议期间对李晶教授进行了专访，旨在深度剖析两项研究的核心成果及其对未来卵巢癌治疗模式的临床意义。
中山大学孙逸仙纪念医院妇瘤专科副教授；
哈佛医学院Dana Farber癌症中心访问学者；
广东省医学会妇科肿瘤学分会第一届青年委员会副主任委员；
广东省临床医学学会肿瘤学专业委员会妇科学组副主任委员；
中国抗癌协会妇科肿瘤腹腔热灌注化疗规范化应用培训基地负责人；
广州抗癌协会卵巢癌专委会副主任委员；
中国抗癌协会腹膜肿瘤整合康复委员会常委、腹膜癌专委会委员；
日本肿瘤学会(Japanese Society of Medical Oncology, JSMO) 学术委员会委员；
强生全国青年医师手术视频比赛第一名；
《逸仙妇瘤-化疗手册》主编；
主要从事卵巢癌等腹膜播散性妇科肿瘤的手术和综合治疗。针对卵巢癌，带领团队探索形成了我国临床实践可用的腹腔热灌注治疗模式和系统用药方案，编写我国首部《妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床中国指南》，相关成果获得广州市临床重大技术项目资助并在妇产科顶级刊物BJOG发表，年完成卵巢癌细胞减灭术-腹腔热灌注化疗300余人次，目前为中国抗癌协会唯一授权的妇科肿瘤腹腔热灌注化疗规范化应用培训基地主要负责人；
以第一和通讯作者发表SCI论文32篇、相关成果已被ASCO指南引用，主持国家自然科学基金1项、省级基金3项。
Q1.此次ESMO Asia大会中您汇报了一项由您与团队进行的卵巢癌腹腔热灌注治疗相关研究，请问您开展该研究的初衷为何？
李晶教授：该研究为多中心I期临床研究，旨在探索我国卵巢癌患者中紫杉醇联合顺铂腹腔热灌注的最大耐受剂量，该研究是我与我的团队在本次ESMO Asia上带来的两项主要研究成果之一。开展这项临床研究的初衷离不开腹腔热灌注化疗本身是一项简单、安全、易行的操作，且其在卵巢癌治疗中的作用与地位已得到充分认可。早在2016年开始，在我院林仲秋教授的带领下，我院妇瘤团队就已经针对卵巢癌腹腔热灌注化疗展开了一系列研究，在该领域持续深耕、探索，通过不懈的努力，大幅度推动了这种治疗方式在我国卵巢癌治疗中的临床应用。
然而，我们团队既往关于卵巢癌腹腔热灌注化疗的研究中使用的治疗方案以单药应用顺铂为主，我们此次于2023 ESMO Asia上亮相的研究就是在既往工作的基础上，进一步探索双药（紫杉醇、顺铂）联合用于卵巢癌腹腔热灌注治疗时紫杉醇的剂量问题——应该使用多大剂量的紫杉醇，这是一个非常关键的临床问题。
目前已有三项一级证据支持腹腔热灌注治疗在改善晚期卵巢癌患者预后方面的有效性，包括发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的研究[3]，与两项刊登于《美国医学会杂志》（JAMA）的研究。这些研究一致证明，细胞减灭术后再进行腹腔热灌注治疗能显著降低卵巢癌患者的总体复发风险约40%左右，这三项研究的HR也具有很强的一致性；此外，最重要的是，研究的OS数据也表现抢眼，与对照组相比，能延长OS 12月余。近期也有一些研究提示，卵巢癌腹腔热灌注治疗能延长患者OS达16～18个月。我们希望卵巢癌热灌注治疗这种有效的治疗方式能更为普及，使更多中国患者获益，并且希望为中国患者提供更为多元化的治疗选择，这就是我们开展这项临床研究的初衷。
Q2.该研究取得了怎样的数据？您认为研究结果对临床有怎样的价值？
李晶教授：目前，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南所推荐的用于卵巢癌腹腔热灌注治疗的药物为顺铂，然而我们团队在2016～2018年间通过大量临床研究已证实，NCCN指南所推荐的顺铂剂量（100mg/m2）实则不适合亚洲人群。这是由于顺铂的肾毒性在不同种族间存在明显差异。我们早期的研究发现，对于不使用贝伐珠单抗注射的中国卵巢癌患者，最大耐受的腔热灌注顺铂剂量不应超过85mg/m2。
近两年，越来越多研究报道提示，在顺铂基础上加上紫杉醇进行腹腔热灌注治疗可能会带来更好的临床结果。但这时候就出现了一个问题，紫杉醇的使用剂量到底应为多少？即使在美国，各大指南、共识所推荐的卵巢癌热灌注中紫杉醇剂量的波动范围也十分之大。我国临床医生对于适合我国患者的腹腔热灌注中紫杉醇的安全剂量更是无从得知。因此，我们开展了这项I期临床研究，旨在明确顺铂与紫杉醇联合使用时，我国患卵巢癌患者对紫杉醇的最大耐受剂量。
本项研究采用贝叶斯最优区间（BOIN）设计方法进行了详细的剂量探索。最终，我们得出结论，当与固定剂量75 mg/m2的顺铂联合使用时，紫杉醇的最大耐受剂量不应该超过175 mg/m2。在本研究中，我们入组了三个队列，最终通过一系列统计学计算发现175 mg/m2是中国患者群体能够最大程度耐受的剂量。这是一个将来可用于指导临床实践的非常重要的结论。
Q3.本次大会上，您还报告了首个将PARP抑制剂奥拉帕利单药应用于BRCA野生型HRD阳性卵巢癌患者维持治疗的真实世界证据。奥拉帕利在卵巢癌患者一线维持治疗中的现状与地位如何？该研究立足于怎样的背景？
李晶教授：PARP抑制剂的出现为卵巢癌治疗领域带来了革命性的转变。在PARP抑制剂出现前，根据卵巢癌的常规治疗流程，患者在进行手术，术后化疗后将会迎来一个等待和观察期，这一期间则意味着治疗的空白，等待疾病复发。而PARP抑制剂维持治疗的出现填补了患者这一治疗“空窗期”，为卵巢癌打开了“手术+化疗+维持治疗”的全新治疗格局，延缓了疾病复发，甚至给患者带来治愈的可能。
2018年，ESMO大会上报道了首款获批用于卵巢癌治疗的PARP抑制剂奥拉帕利一线维持治疗用于BRCA阳性卵巢癌的研究结果，证实了奥拉帕利能显著降低BRCA阳性卵巢癌患者的复发风险[4]——这是SOLO1研究数据的首次公布。在随后的几年里，SOLO1研究不断取得新进展，更新数据持续惊艳亮相，不断夯实了奥拉帕利的疗效证据。2022年ESMO上公布的7年随访数据显示[5]，在无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和第二次无进展生存期（PFS2）上，奥拉帕利组均显著优于安慰剂组。更重要是，7年随访数据可见，单药使用奥拉帕利可为BRCA基因突变的卵巢癌患者带来治愈希望，而这种治愈的希望在既往卵巢癌治疗中是前所未有、前所未见的。可以说，长久以来，卵巢癌治愈对于妇科肿瘤医生而言只是一种美好而无法实现的愿景，而如今，这种愿景通过奥拉帕利单药治疗即可能得以实现。
此外，奥拉帕利联合贝伐珠单抗的治疗模式在HRD阳性晚期卵巢癌患者中的应用也取得了重大突破。今年发表于国际肿瘤学权威杂志《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）上的更新的PAOLA-1研究结果显示[6]，与单用贝伐珠单抗相比，奥拉帕利联合贝伐珠单抗显著改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
然而，目前国内外缺乏奥拉帕利单药一线维持治疗BRCAwt/HRD阳性患者的证据，对于这部分患者使用奥拉帕利是否有效且安全呢？尽管MONO-OLA1研究[7]正在针对该问题进行探索，但在当下的环境中如何为患者做用药决策，是摆在我们妇科肿瘤医生面前非常实际的问题。针对这一紧迫的临床用药需求，我们团队开展了一项基于真实世界的临床研究（RWS），汇集了中国11所大型三甲医院的数据，以探索奥拉帕利单药一线维持治疗BRCAwt/HRD阳性卵巢癌患者的真实世界研究结果。该研究结果提示，在BRCAwt/HRD阳性卵巢癌患者中，使用奥拉帕利单药维持治疗同样能够取得良好PFS结果——主要研究终点1年PFS率为75.2% (95% CI, 63.4 to 89.2)，次要研究终点中位PFS为21个月 (95% CI, 13.8 to 28.2)。我们的研究表明，对于真实环境里的BRCAwt卵巢癌患者，单药使用奥拉帕利作为维持治疗切实可行，为BRCAwt卵巢癌患者提供了一种新的治疗选择。
Q4.该RWS的积极结果对于奥拉帕利在卵巢癌一线维持治疗中的临床实践有何指导作用？
李晶教授：自从PARP抑制剂维持治疗的概念在卵巢癌临床中实践的地位得到认可后，我们希望所有BRCA基因突变的患者，或BRCAwt/HRD阳性的患者，以及HRD阴性的患者都有相应的维持治疗方案，把术后化疗后的治疗空档期补上。但无论从目前临床研究还是实践均可发现，有相当一部分BRCAwt患者在使用其它PARP抑制剂，比如尼拉帕利进行维持治疗的时候，无法耐受这些PARP抑制剂的毒性。基于这种临床背景，是否有兼顾可及性以及耐受性的PARP抑制剂可用于BRCAwt卵巢癌患者一线维持治疗？对于目前我国临床实际而言，奥拉帕利就成为了唯一可及的一线维持治疗选择。为了探讨奥拉帕利单药在BRCAwt/HRD阳性中国卵巢癌患者中应用的可行性，我们的团队就用真实世界研究的方法进行了探索，我们的研究明确提示，单药使用奥拉帕利一线维持治疗完全可以让BRCAwt/HRD阳性患者也从维持治疗当中获益。与既往其它PARP抑制剂相关研究相比，奥拉帕利所取得的PFS并不输于其他PARP抑制剂，甚至更优。
奥拉帕利作为我国最早上市的PARP抑制剂，无论是单药还是联合贝伐珠单抗治疗，均取得了亮眼PFS、OS数据，且目前在所有PARP抑制剂中，只有奥拉帕利的两项研究SOLO1和PAOLA-1公布了长期随访的OS数据，无论对于疗效还是患者安全性，奥拉帕利均能提供循证学明确保证。此外，我们此次于2023 ESMO Asia公布的真实世界研究也提示，BRCAwt/HRD阳性卵巢癌患者使用奥拉帕利后，耐受性与整体毒副反应可控，没有任何患者因为奥拉帕利的毒性反应出现停药。这些研究数据有望填补临床中BRCAwt/HRD阳性卵巢癌患者奥拉帕利单药维持治疗的空白，为我国临床医生对于BRCAwt/HRD阳性卵巢癌患者一线维持治疗背景下单药使用奥拉帕利备添信心。
[1]Jing Li, et al. Determining the maximum tolerated dose of paclitaxel combined with fixed dose of cisplatin for hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer: A multicenter phase I trial. 2023 ESMO Asia, 291MO.
[2]Jing Li, et al. First evidence of Olaparib maintenance therapy in patients with newly diagnosed BRCA wild-type ovarian cancer: A real-world multicenter study. 2023 ESMO Asia, 316P.
[3]Driel, W., Koole, S., Sikorska, K., Leeuwen, J., Schreuder, H., Hermans, R., Hingh, I., Velden, J., Arts, H., Massuger, L., Aalbers, A., Verwaal, V., Kieffer, J., Vijver, K., Tinteren, H., Aaronson, N., & Sonke, G. (2018). Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. The New England Journal of Medicine, 378, 230–240. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1708618.
[4]Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(26): 2495-2505.
[5]DiSilvestro P, et al. ESMO 2022. Abstract 517O.
[6] Ray-Coquard I L, Leary A, Pignata S, et al. LBA29 Final overall survival (OS) results from the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial evaluating maintenance olaparib (ola) plus bevacizumab (bev) in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (AOC)[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S1396-S1397.
[7] Saevets V, Yin R, Zhu J, et al. MONO-OLA1: A randomized, phase III study of olaparib maintenance monotherapy in patients with BRCA wild-type advanced ovarian cancer following response to first-line platinum-based chemotherapy (334)[J]. Gynecologic Oncology, 2022, 166: S172.
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