同时，乳腺癌是年轻女性最常见的恶性肿瘤。年轻女性乳腺癌发病率约为5.6%，并且正在迅速上升。临床上，与年龄较大的人群相比，年轻乳腺癌患者肿瘤的恶性程度往往更高，也更有可能具有较大的原发肿瘤、家族易感基因、不良的生物学特征、确诊时分期较晚以及预后不良[4]。此外，年轻女性乳腺癌因其特定的预后特征以及独特的生理需求而需要特别关注[5]。
乳腺癌不同的分子亚型是根据基因表达划分的，主要包括四种内在分子亚型，luminal A（ER+/PR+/HER2−，同时具有低 Ki67指数）、luminal B（ER+/PR+/HER2+，同时具有高 Ki67指数）、HER2 过表达（ER−/PR−/HER2+）和TNBC（ER−/PR−/HER2−）[6]。这些分子亚型与肿瘤的临床病理特征密切相关[7]。乳腺癌的各个亚型往往具有复杂的病因，主要受到内源性内分泌和生殖等因素的影响，例如初潮时间过早、月经持续时间过长、首次妊娠年龄过晚（> 30岁）以及不生育和绝经晚等[8]。
有研究显示，长期接触卵巢激素可能会增加患乳腺癌的风险。内源性雌激素可通过刺激增殖、增加细胞分裂，从而引起 DNA 损伤积累以及基因毒性化合物产生，参与乳腺肿瘤的发展[9]。全球范围内，约有 1.4 亿女性（约占 15 至 49 岁女性的 13%）使用口服避孕药[10]。尽管已经对服用口服避孕药的影响和乳腺癌风险进行了大量的研究，但它们之间的关系仍旧不清楚 。因此，需要进一步的研究，来详细评估服用口服避孕药的绝经前女性罹患不同分子亚型乳腺癌的风险[11]。
方法
根据 PRISMA（系统评价和荟萃分析的首选报告项目）指南，对数据库，MEDLINE (PubMed)、EMBASE 和 Cochrane 图书馆进行了详细检索，以确定截至 2022 年 1 月发表的所有研究口服避孕药 (OC) 与绝经前妇女患乳腺癌分子亚型风险相关文献。使用 Statistica 13.3 软件进行荟萃分析，每项研究均估算了与 OC 相关的绝经前女性患乳腺癌的风险（比值比，OR）。
结果
通过电子数据库和相关参考书目的检索，找到了 325 篇文献。根据审查的标题和/或摘要，排除了 286 篇。其余 39 篇具有资格进行全文评估。其中，有 30 篇文献因数据与本研究需求不一致、所提供的数据仅针对全乳腺癌、并且没有针对绝经前和绝经后乳腺癌分子亚型或其他原因而被排除。最后，共有9篇文章被纳入系统评价和荟萃分析。这些作品在1990年至2010年期间进行，发表于1999年至2018年之间。其中7项研究在美国进行，另外两项研究一项在加拿大，一项在澳大利亚进行。这些研究总共涉及 15,796 名20-50 岁之间女性，其中包括 5973 名乳腺癌患者和 9823 名对照者。
使用口服避孕药对 ER 阳性乳腺癌的影响
OC 摄入量对ER+ BC风险影响的荟萃分析基于七项研究的数据 ，其中包括 10,322 名女性（病例数：3184例，对照组：7144）。分析显示，与不使用口服避孕药相比，经常服用口服避孕药在统计学上未显著降低乳腺癌风险（OR = 0.9134，p = 0.128）。
4 项研究还调查了 OC 使用持续时间的影响，数据显示与OC使用少于 5 年相比，超过 5 年的年轻女性患 ER+BC 风险未显著增加（OR = 0.89，p = 0.141）。荟萃分析显示，ER+BC 发生风险的取决于诊断前停止服用 OC 的时间，该分析基于三项研究，但结果并不具备显著性（OR = 0.89，p = 0.493）。多变量多元回归模型分析显示，首次使用口服避孕药的年龄（β = 0.03，p = 0.860）、使用口服避孕药的持续时间（β = 0.06，p = 0.602）和自上次使用以来的时间（β = 0.25，p = 0.212）等协变量对绝经前女性患ER+ BC的风险均没有显著影响。
使用口服避孕药对 ER 阴性乳腺癌亚型的影响
关于 OC的使用与ER- BC风险之间关联的分析结果主要来自五项研究 ，其中包括 6760 名女性（病例；1282 例，对照：5477例）。汇总的荟萃分析表明，与不服用 OC 相比，经常使用 OC 会显著增加乳腺癌风险（OR = 1.3079，p = 0.050）。
由于针对 OC 使用时间相关的风险因素与ER- BC亚型风险之间的研究数据有限，因此无法评估混杂因素对首次使用 OC 对 ER- BC亚型风险的影响。使用多变量多元回归模型分析发现，OC使用持续时间（β = -0.1832，p = 0.404），以及上次使用 OC 距今的时间（β = 0.1061，p = 0.647）等协变量对绝经前女性ER- BC的风险均没有显著影响。
使用口服避孕药对 HER2 阳性乳腺癌亚型的影响
OC 服用与 HER2+BC风险之间的关系主要根据四项试验的数据进行评估，包括了 4414 名女性，其中 564 名作为病例，3850名作为对照。荟萃分析结果显示，经常使用 OC 在统计上并没有明显降低 HER2+BC的风险（OR = 0.8810，p = 0.522）。
使用持续时间对 HER2+BC 风险影响的估计基于三项研究的数据。使用 OC 超过 5 年会增加HER2+BC风险，但不具备显著性（OR = 1.00, p = 0.991）。根据三项研究的数据分析了诊断前最后一次使用 OC 的时间与 HER2+BC 风险之间的关系，结果显示，最后一次使用 OC > 5 年，没有显著增加HER2+BC 风险（OR = 0.90，p = 0.537）。多变量多元回归模型分析显示，OC使用持续时间 (β = 0.0186，p = 0.953)，首次使用 OC 时的年龄 (β = -0.2031, p = 0.333），自上次使用以来的时间（β = 0.2468，p = 0.202）等协变量对绝经前女性患HER2+ BC的风险均没有显著影响
使用口服避孕药对三阴性乳腺癌亚型的影响
根据五项试验，评估了服用 OC 后 6918 名女性（包括 945 名病例和 5973 名对照）的TNBC风险变化。荟萃分析显示，与不使用 OC 的女性相比，服用 OC 的女性 TNBC 风险增加，但差异无统计学意义（OR = 1.553，p = 0.055）。
根据三项研究的结果分析了OC 使用时间对 TNBC 风险的影响。荟萃分析显示，OC 使用 <5 年与TNBC风险增加之间在统计学上相关性不显著（OR = 1.59，p = 0.218）。同样地，诊断前最后一次使用OC的时间对 TNBC 风险的影响在统计学上也不显著（OR = 1.47，p = 0.340）。多变量多元回归模型分析显示，OC持续时间 (β = −0.279, p = 0.618)，自上次使用以来的年数 (β = 0.0525, p = 0.929）和开始服用 OC 时的年龄（β = -0.150，p = 0.878）等协变量与TNBC 风险无明显相关性。
讨论
本荟萃分析首次对绝经前女性与分子亚型相关的乳腺癌风险进行了评估，结果显示，口服避孕药摄入对女性 ER 阳性乳腺癌风险无显著影响。同样地，针对ER阴性亚型乳腺癌风险的荟萃分析表明，与不服用OCs相比，经常使用OCs显著增加乳腺癌风险，（OR = 1.3079，p = 0.050）。而服用 OC 与 HER2+BC 风险之间的关系表明，经常使用 OC 不会显著降低风险（OR = 0.8810，p = 0.522）。最后，对 TNBC 风险进行的荟萃分析显示，服用 OC 的女性 TNBC 风险增加，但无统计学意义（OR = 1.553，p = 0.055）。
这研究结果表明，口服避孕药对绝经前女性患乳腺癌的风险可能因分子亚型而异。这一结论意味着，使用口服避孕药的年轻女性应该在乳腺癌人群筛查中接受更仔细的检查。未来，还需要进一步开展大型临床研究，以深入了解 OC 使用对绝经前女性乳腺癌风险的具体影响。
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