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iwCLL2023中国之声——探讨CLL前沿，回顾iwCLL中国专家卓越成就

2023年11月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

两年一度的国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL）于10月初成功举行，会上展示了基于慢性淋巴细胞白血病（CLL）病理生物学和治疗等方面的最新研究成果。其中，中国专家展示了多项研究成果，包括1项专题演讲报告、3项口头汇报以及27项壁报展示（其中包括4项国际合作项目），福建医科大学附属协和医院许贞书教授分享了中国CLL专家们向世界展示的优秀基础与临床研究成果。【肿瘤资讯】将内容整理如下，以供参考。

中国CLL人群特征分析

中西方CLL人群差异调查表明，亚洲人群的CLL发病率较西方国家低10-20倍。已有研究表明，中国CLL患者呈现年轻化趋势，IGHV突变率较高，并具有独特的突变谱。然而，迄今为止，很少有大型系列队列对中西方CLL的人群差异进行系统阐述。最近一项关于中国CLL人群的最大规模真实世界调查显示，中国CLL患者的特点包括年轻、晚期占比高、治疗比例高以及接受治疗速度较快。在一线治疗模式中，接受免疫化疗和靶向治疗的患者的PFS和OS优于接受化疗的患者。对细胞遗传学异常的分析显示，相较于西方CLL，中国CLL中RB1缺失的比例较低（20.9%），而其他细胞遗传学异常的频率相似。此外，中国CLL的IGHV突变率较高，其中某些IGHV片段的使用频率较高，而其他片段的使用频率较低。在中国CLL中，某些IGHD和IGHJ片段的使用存在一定差异。与西方国家相比，刻板型BCR在中国CLL患者中的发现率较低（15.3%）。此外，中国CLL中特定亚型的出现频率较西方CLL可能更高或更低。

亚洲和西方CLL患者在IGHV基因和典型模式BCR的使用上一直是备受关注的研究热点。为了探究亚群使用者比例是否会随着样本量的增加而升高，中国CLL工作组对3154个Ig VH序列进行了详细的回顾性分析。结果显示，在IGHV4-39和#8/#8B亚群的使用比例方面，中国和西方CLL患者之间存在显著差异。具体而言，这些基因特征在中国CLL患者中的发生率更高。这一发现强调了在亚洲和西方之间存在的IGVH基因和BCR模式的差异，尤其是在特定亚群的使用上。次研究结果为进一步研究CLL的发病机制提供了有价值的信息。

CLL疾病机制探索

越来越多的证据表明脂质代谢的变化与CLL的进展和治疗反应密切相关，然而，这方面的异质性程度及其与分子异质性的关系尚未经过系统研究。N6-甲基腺苷（m6A）修饰通过调节环状RNA（circRNA）在代谢过程中发挥关键作用，但在CLL中的潜在机制尚未完全了解。一项研究建立了一个与m6A相关的circRNA预后标记，并发现circTET2具有更高的风险评分和更高水平的m6A修饰，可能是CLL的潜在预后生物标志物。这一研究数据为揭示环状RNA在CLL脂质代谢中的作用和潜在机制提供了新的证据。

Richter综合征 (RS)是一种由CLL演变为侵袭性淋巴瘤的罕见临床病理状态，其发病机制仍然难以阐明，一项研究旨在剖析RS的确切分子机制，通过单细胞转录组学和大量体细胞突变分析展示了RS的克隆构型和单细胞转录组图谱，有助于了解RS的潜在分子机制。

CLL诊断新技术

一项研究旨在评估18F-FDG PET-CT在Richter转化（RT）和加速期CLL（aCLL）中的诊断和预后价值。通过分析18F-FDG PET-CT的成像特征和测量代谢参数，包括最大标准摄取值（SUVmax）、肿瘤代谢体积（MTV）、总病灶糖酵解（TLG）、最大病灶直径（Dmax），来了解其在RT和aCLL患者中的应用情况。结果显示，18F-FDG PET-CT对于临床上怀疑有RT或aCLL的CLL患者而言，是一种有效的诊断和预后工具。特别地，SUVmax在RT的预测中起到显著的因素，病灶的SUVmax≥10应引起高度怀疑转化，并需要通过病理活检或穿刺来进行确认。这项研究的结果强调了18F-FDG PET-CT在RT和aCLL患者中的重要性，并提供了具体的预测因素，尤其是SUVmax，为临床决策提供了有力的支持。

人工智能（AI）技术可获取定量病理免疫组织化学（IHC）数据，以深入研究MCL和CLL/SLL的免疫表型，并探讨其鉴别诊断和预后的意义。在小B细胞淋巴瘤鉴别诊断方面，AI技术在获取定量IHC数据方面发挥了关键作用，为MCL和CLL的准确鉴别提供了更高效的手段。这一进展有望在临床实践中为医生提供更可靠的辅助工具，提高鉴别诊断的精度。此外，通过这一技术的应用，研究团队发现了新的危险因素，这有望更好地指导MCL和CLL/SLL的治疗和预后。这些新发现为未来的临床决策提供了更具信息量的数据，为患者的个体化治疗方案提供了更准确的基础。

BTKi治疗进展

接受BTKi治疗的中国B淋巴细胞增殖性疾病患者的真实世界治疗模式、停药情况和治疗结果的研究显示，在中国BLPD患者中，BTKi是有效且耐受性良好的长期治疗选择，但部分患者早期停用BTKi，导致预后不佳。本研究强调了真实世界患者BTKi持续治疗以改善临床结果的重要性。这一认识有助于加强对患者的治疗管理，以确保患者能够获得最大的治疗效益。

BTKi单药持续治疗在CLL/SLL患者中存在一些局限性，包括缺乏深度缓解、增加毒性反应风险和高昂的费用。相比之下，BTKi限时治疗联合免疫化疗方案在年轻体健患者中表现出诱导持续缓解的潜力，可能作为CLL/SLL患者的一线治疗方案。一项前瞻性真实世界中国队列，纳入了年龄≤65岁的CLL患者，采用伊布替尼+氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗（iFCR）联合用药方案。在34例患者中，接受3个周期的iFCR后，完全缓解（CR/CRi）率和骨髓极微量残留病变率（BM uMRD）分别为35.3%和41.2%，在6个周期治疗后提高至55.9%。最佳CR/CRi和BM uMRD率均达到73.5%。中位随访33个月，3年PFS和OS率分别为80.0%和95.5%。值得注意的是，在接受3个周期iFCR治疗后达到分子残留病变阴性（MRD阴性，10-6水平）的患者经历了持续缓解，并成功停止伊布替尼维持治疗。在不伴有TP53异常的年轻体健CLL/SLL患者中，iFCR方案一线治疗显示出较高的缓解率和uMRD率，并且能够降低治疗相关的毒性反应。这一研究为选择适合的治疗策略提供了有益的数据，强调了BTKi联合免疫治疗方案在提高疗效和降低毒性方面的优势。

临床研究表明，CLL患者对BTKi的治疗应答呈现快或慢的趋势。那些对BTKi治疗敏感的患者，在治疗早期外周血克隆B细胞迅速增加，容易达到CR；而对BTKi治疗不敏感的患者则需要几个月的时间才能出现治疗应答。鉴于这一差异，可以将CLL患者分为早期应答（ER）和晚期应答（LR）两类，它们可能具有不同的特征和分子机制。研究发现，初治CLL患者对BTKi治疗应答差异与Ikaros磷酸化水平密切相关。早期应答患者的肿瘤微环境免疫反应增强，炎症因子受到抑制，这有利于BTKi治疗后的免疫重建。此外，BTKi通过上调YES1表达和下调MYC表达，降低了Ikaros的功能，从而抑制了克隆细胞的增殖。这些发现为解释影响CLL细胞对BTKi治疗应答的关键分子提供了理论基础，也为初治CLL患者的精准治疗策略提供了指导。

伊布替尼作为首个获批的BTKi，是目前治疗CLL的一线靶向药物。然而，高血压是伊布替尼治疗的常见副作用。尽管先前的研究表明，伊布替尼诱导的高血压与细胞内钙离子浓度的失调相关，但其潜在机制尚未揭示。最新的研究表明，伊布替尼通过上调CaV1.2钙通道的转录诱发高血压，从而阐明了这一副作用的具体机制。细胞实验证明，伊布替尼通过上调C/EBP转录因子，长期增加CaV1.2通道的表达。这一过程加强了通道的功能，导致血管收缩的增加，最终引发高血压。这项研究明确了伊布替尼诱导血管收缩增强的特异性分子机制，为使用伊布替尼治疗的CLL患者提供了一个管理高血压的潜在靶点。

结语

中国专家在此次iwCLL会议上展示了引人注目的研究成果，涉及人群特征、疾病机制、诊断技术和治疗进展等多个方面。中国CLL人群特征的分析揭示了与西方患者的显著差异，包括年轻化趋势、基因突变率的独特谱系等。IGVH基因和BCR模式的研究显示了亚洲和西方CLL患者之间的差异，为深入研究CLL发病机制提供了有价值的信息。在疾病机制方面，研究探讨了脂质代谢与CLL进展的关联，以及N6-甲基腺苷修饰对环状RNA在CLL脂质代谢中的作用。此外，对Richter综合征分子机制的解析为理解这一临床病理状态提供了新的线索。新技术在CLL诊断中的应用，如18F-FDG PET-CT和人工智能（AI），为提高诊断准确性和预测患者预后提供了有力的工具。关于BTKi治疗的研究涵盖了患者的真实世界治疗模式、停药情况和治疗结果，突出了BTKi持续治疗的重要性，同时强调BTKi联合免疫治疗方案在提高疗效和降低毒性方面的优势。本次国际研讨会为CLL领域的研究提供了丰富的内容，凸显了中国专家在该领域的杰出贡献。这些来自中国的研究成果有望为未来制定更精准的CLL治疗方案和决策提供重要的指导。

参考文献

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