作为免疫治疗“冷肿瘤”，微卫星稳定型（MSS）结直肠癌患者免疫治疗进展相较微卫星不稳定型（MSI）结直肠癌患者有着较大瓶颈。2023年ASCO GI研讨会上，一项Ⅰ期试验探究了程序性死亡受体-1（PD-1）联合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）单抗治疗MSS结直肠癌的疗效及安全性，并宣告有望在今年进入Ⅲ期试验。
Abstract#LBA8
题目：
Results from a phase 1a/1b study of botensilimab (BOT),
a novel innate/adaptive immune activator, plus balstilimab
(BAL; anti-PD-1 antibody) in metastatic heavily pretreated
microsatellite stable colorectal cancer (MSS CRC)
Botensilimab(BOT；一种新型固有免疫/获得性免疫激活剂）+ balstilimab（BAL；抗PD-1抗体）治疗转移性重度预处理的微卫星稳定性结直肠癌 (MSS CRC) 的 1a/1b 期研究结果
临床试验编号：NCT03860272
讲者：Anthony B. El-Khoueiry
背景
活跃于免疫“冷肿瘤”或免疫难治性肿瘤相关试验的抗体有两种。
一是补体（Fc）增强的抗CTLA-4抗体botensilimab（BOT）。BOT是一种新型的固有免疫/获得性免疫激活剂，在来自既往4项试验的超过300例患者中，患者接受BOT后，显示可使抗原呈递细胞（APCs）的激活频率增加；通过APCs与T细胞之间的协同作用，促进T细胞启动、扩增和记忆形成；促进肿瘤内的调节性T细胞耗竭（Treg）并减少补体结合,从而减少补体介导的细胞毒性。
二是PD-1抗体balstilimab（BAL）。BAL与既往批准的PD-1单抗具有相似的安全性和有效性。在来自10项正在进行试验和2项已完成试验的超过700例患者中，患者接受BAL后，显示可完全阻断PD-1受体与L，PD-1/2配体之间的相互作用；增强T细胞活化及效应器功能。
研究者在扩展的1a/1b期研究中展示了接受BOT + BAL治疗的微卫星稳定性（MSS）结直肠癌（CRC）患者的结局。
方法
本试验的入组标准为转移性、难治性CRC，局部评估的MSS状态、允许既往接受过免疫治疗、总胆红素（Tbili）≤1.5IULN、谷草转氨酶/谷丙转氨酶（AST/ALT）≤2.5IULN。
入组患者接受BOT 1或2mg/kg（Q6W）+ BAL 3mg/kg（Q2W）。允许单药治疗交叉到联合治疗（用于挽救性治疗），同时允许使用固定剂量150mg BOT（Q6W） + 450 mg BAL（Q3W）。
结果
截至2022年5月19日，每6周接受≥1次影像学评估，可评估疗效/安全性的患者为59例，包括一名挽救性治疗患者和一名固定剂量患者。患者中位年龄为57岁（范围25-83岁），58%为女性，76%至少接受过三种治疗，包括曾接受过免疫治疗(34%)。中位随访时间为6.4个月（范围1.6-29.5）。
在所有患者中，客观缓解率(ORR)为22%(95% CI, 12-35)，疾病控制率(DCR)为 73%(95% CI, 60-84)，中位缓解持续时间(DOR)未达到(NR)，有9/13例患者的缓解正在进行。
12个月总生存(OS)率为63%（95% CI，42-75），中位OS NR。在13 例缓解的患者中，9例有RAS突变（7例KRAS，2例NRAS），0例有BRAF突变，0/10例TMB≥10（突变/Mb），1/7例为PD-L1阳性（CPS≥1%）。根据BOT的剂量进行亚组分析。在剂量为1mg/kg的患者(n=8)中，ORR为38%（3/8例；95% CI，9-76），DCR为100%（8/8例；95% CI，63-100）；在剂量为2 mg/kg的患者（n=50）中，ORR为20%（10/50例；95% CI，10-34），DCR为70%（35/50例；95% CI，55-82）。
在总人群中，所有级别的不良事件（TRAEs）发生率为88%，其中，3级TRAEs为32%，4级TRAEs为2%。
超过3例患者出现的3/4级TRAEs为腹泻/结肠炎，其中3级占15%，4级占2%。
除腹泻/结肠炎外，最常见的不良事件为衰弱（5%）和发热（5%）。未报道5级相关不良事件。15例患者出现BOT治疗相关停药，12%患者出现BOT+BAL治疗相关停药。
结论
在经过大量预处理的转移性MSS CRC患者中，BOT + BAL继续显示出持续的客观缓解，同时，12个月的OS率为63%，证实该方案的治疗前景。在安全性方面，该方案的不良反应可管理，未发现新的免疫介导的安全性信号。
随机化2期试验正在招募患者中(NCT05608044)，预计2023年开展全球性3期试验。
J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 4; abstr LBA8)
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid
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