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MET抑制剂的分类和抑癌作用机制

2023年12月04日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

c-MET是受体酪氨酸激酶(RTK)的一个独特亚家族成员,是肝细胞生长因子(HGF)/分散因子(SF)的受体。在被HGF激活后,c-MET经历激酶结构域Tyr1234/1235的受体二聚化和自磷酸化,激活下游的多种信号通路,包括丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)级联、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)轴以及信号转导和转录激活剂3(STAT3)通路[1]。异常的HGF/c-MET信号通过MET基因扩增、突变、过度表达和重排等多种分子机制与多种人类恶性肿瘤的诱导相关。因此,靶向HGF/c-MET信号传导为治疗特定癌症亚组提供了一种新的有效策略。

HGF/c-MET信号通路可以在配体-受体水平被靶向HGF(HGF拮抗剂)或HGF受体的药物(如抗c-MET受体单克隆抗体)阻断,或在酪氨酸激酶水平被小分子MET激酶抑制剂阻断[2]。小分子c-MET抑制剂是目前研究最多的,对非小细胞肺癌(NSCLC)具有最大的治疗潜力。其作用机制是通过靶向c-MET受体激酶结构域的ATP结合口袋,抑制细胞内酪氨酸激酶的磷酸化,从而阻断HGF/c-MET信号通路中的信号传导发挥作用。
 
根据药物的结构特征及结合方式,MET激酶抑制剂分为三种类型:
 
Ⅰ型抑制剂:ATP竞争性抑制剂。该类抑制剂与ATP结合口袋作用,此时蛋白处于激活构象,即DFG-in构象,在这种结合方式中,小分子处于U型构象,根据是否和溶剂前沿的G1163作用,进一步可细分为Ia型和Ib型构象。

  • Ⅰa型:多靶点激酶抑制剂;同时结合包括MET-1230和G1163在内的多个位点,其中G1163位点与ALK-G1202和ROS1-G2032结构相似,易引起脱靶,降低针对MET的抑制作用。代表药物:克唑替尼;

  • Ⅰb型:高选择性激酶抑制剂;是目前MET      14号外显子跳跃突变NSCLC治疗领域的中流砥柱。不同于Ia型抑制剂,Ib型抑制剂沿着D1222、Y1230和R1208,进入溶剂可及区域,并且和Y1230形成更强的π-π相互作用,因此选择性更高,进而产生更强MET抑制活性。代表药物:卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼。其中,赛沃替尼是首个由我国自主研发的、具有全新结构、三氮唑哌嗪类小分子c-Met激酶抑制剂。在分子水平上,赛沃替尼对c-Met的抑制活性高、激酶选择性好、对激酶亲和力强(高选择性口服小分子c-Met激酶抑制剂)。赛沃替尼已于2021年6月22日在中国获得批准上市,用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有MET 14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。


Ⅱ型抑制剂:ATP竞争性多靶点抑制剂;该类抑制剂不仅占据ATP结合位点,还能结合ATP口袋中激酶的非活性构象。代表药物:卡博替尼、格来替尼;
 
Ⅲ型抑制剂:变构抑制剂/非ATP竞争性抑制剂;作用于与ATP结合位点完全不同的变构位点,结合在ATP口袋外。代表药物:Tivantinib。

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图1. 代表性c-MET抑制剂化学结构式[3]

随着对肿瘤驱动基因和分子机制研究的不断深入,MET 14号外显子跳跃突变NSCLC患者的治疗选择日益增多。因此,临床应用时需在遵循个体化、精准化医疗的指导原则下合理用药并考虑药物经济学影响,从而提高患者治疗依从性和生活质量,使患者的获益最大化。

参考文献

1. Trusolino, L., A. Bertotti, and P.M. Comoglio, MET signalling: principles and functions in development, organ regeneration and cancer. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2010. 11(12): p. 834-848.
2. Fu, J., et al., HGF/c-MET pathway in cancer: from molecular characterization to clinical evidence. Oncogene, 2021. 40(28): p. 4625-4651.
3. Wang, C., et al., Discovery of D6808, a Highly Selective and Potent Macrocyclic c-Met Inhibitor for Gastric Cancer Harboring MET Gene Alteration Treatment. Journal of Medicinal Chemistry, 2022. 65(22): p. 15140-15164.

CN-124369
有效期至:2024-11-9
 
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评论
2023年12月05日
苗雨
清河县人民医院 | 肿瘤内科
随着对肿瘤驱动基因和分子机制研究的不断深入,MET 14号外显子跳跃突变NSCLC患者的治疗选择日益增多
2023年12月05日
严爱婷
海安市人民医院 | 肿瘤科
内容很精彩,值得学习!
2023年12月05日
宋忠全
潍坊市人民医院 | 内科
受益匪浅,继续学习