首页 > 文章详情

中国MET 14号外显子跳跃突变肺癌患者特征及其与临床疗效的关系

2023年12月01日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

MET 14号外显子跳跃突变（MET 14跳突）肺癌相关研究多数关注高加索人群，中国MET 14跳突肺癌患者数据有限，且缺乏临床疗效与预后的预测指标。为探索中国MET 14跳突肺癌患者特征及其与临床疗效的关系，湖南省肿瘤医院杨农教授团队总结了我国多中心11,306例肺癌患者，发现我国肺癌患者MET 14跳突检出率低于高加索人群，MET Y1003C突变及基线外周血MET 14号外显子(MET-ex14)阳性或许与MET 14跳突肺癌患者预后相关。

背景

肺癌是全世界最主要的癌症相关死亡原因。在过去的十年中，靶向药物的发展彻底改变了肺癌的治疗格局。随着对EGFR、ALK和ROS1等驱动基因了解的进步，靶向治疗极大地改善了携带这些驱动基因突变晚期患者的中位总生存期(OS)。C-MET是一种原癌基因酪氨酸激酶，由间充质-上皮转化因子(MET)基因编码。在生理条件下，MET在与其配体（肝细胞生长因子）结合后被激活，促进细胞的增殖、存活、运动和/或侵袭。

在血液系统和实体恶性肿瘤中都观察到了C-MET失调。MET基因的激活突变和基因组扩增都有可能促进肺癌的发生。在3-4%的非小细胞肺癌(NSCLC)中发现了MET-ex14变异。MET 14跳突会扰乱E3泛素连接酶CBL结合所需的关键调控元件，包括Y1003。在Y1003缺失的情况下，CBL无法调节MET受体的降解，导致C-MET信号增强。一些研究报道，携带MET-ex14变异的肺癌患者可从MET酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，如克唑替尼和赛沃替尼治疗中获益。在本研究中，研究者对11,306例不同分期的中国肺癌患者进行了回顾性筛查，以计算MET-ex14变异的发生率，并将临床和分子特征联系起来。此外，在接受一线治疗的患者中，研究者对比了MET-TKI和化疗的治疗结局。

研究结果

共纳入11,306例不同分期和组织类型的肺癌患者（11,242例NSCLC和64例小细胞肺癌）。全部患者平均年龄为61岁。共鉴定出125例患者携带MET-ex14变异，占整个队列的1.1%。MET-ex14变异患者的中位年龄为69岁（范围35-87岁），显著高于全队列(p <0.001）。125例MET-ex14变异患者中，女性占52%(65/125)，男性占48%(60/125)。大多数患者（72.8%，91/125）从不吸烟。所有患者均被诊断为NSCLC，其中IV期占53.6%(67/125)，III期占12%(15/125)，II期1例，I期5例。MET-ex14变异以腺癌组织学亚型最为多见(72%，90/125；P<0.001)。其他组织学类型包括肉瘤样癌(9.6%，12/125)、鳞癌(8.8%，11/125)、腺鳞癌(0.8%，1/125)、大细胞癌(0.8%，1/125)和未特指型NSCLC(8.0%，10/125)。临床特征总结见表1。

表1. 入组患者的基线特征与比较图片1.png

在125例携带MET-ex14变异的患者中，研究者从117例患者中确定了61个可能导致MET 14跳突的剪接位点变异。这61个变异体包括11个SNV和50个Indels。其中35个位于剪接受体位点(n=41)，26个位于供体位点(n=76)，2个位于MET-ex14内(n=2)。在11个SNV中，最常见的变异包括c.3G>A/T/C(p.D1010 N/Y/H)(n=31)、c.3028+1G>A/C/T(n=18)、c.3028+2T>A/C(n=6)、c.3028+3A>T/G(n=6)和c.2G>A(n=3)。

本队列中有44例患者接受一线MET-TKI治疗，中位治疗持续时间为8.5个月，中位随访期为6.8个月。截至数据发表，23例患者死亡，21例患者仍存活。在21例仍存活的患者中，7例患者已出现疾病进展(PD)，另外14例患者仍在接受MET-TKI治疗。

本队列中一例患者检测到MET Y1003C点突变。他是一名84岁男性，被诊断为IV期肺腺癌。NGS未检测到KRAS、EGFR、BRAF激活突变及ALK、RET或ROS1重排。患者接受MET-TKI作为一线治疗，治疗后肿瘤病灶显著缩小，无进展生存期(PFS)> 8个月，并在截止日期时仍受益于MET-TKI治疗。这是第一例MET Y1003C突变的腺癌患者对MET靶向治疗有反应的报道。
研究者比较了接受一线化疗(n=14)和MET-TKI(n=44)治疗患者的PFS和OS，发现接受MET-TKI治疗的患者PFS显著更长（8.5 vs 4.0个月，p=0.041；图1A），但OS相近（11.3 vs 12.0个月，p=0.66；图1B）。由于MET-ex14变异通常发生在剪接受体或供体上，研究者随后比较了在受体部位(n=17)或供体部位(n=25)发生变异的患者PFS和OS。结果显示两组患者具有相似的PFS（8.0 vs 7.0个月，p=0.66；图1C）和OS（13.0 vs 10.0个月，p=0.91；图1D）。此外，研究者还发现，治疗前基线血浆样本中未检测到MET-ex14变异的患者有较长的PFS趋势（12.0 vs 6.7个月，p=0.097），但OS无显著差异（未达到 vs 13.0个月，p=0.18）。

图片2.png 图1. 对比一线接受化疗和TKI治疗患者的PFS(A)和OS(B)，以及MET-ex14受体部位和供体部位变异患者的PFS(C)和OS(D)。

结论

本研究揭示了在中国不同分期和不同组织类型的肺癌患者中，MET 14跳突发生率为1.1%。相较于化疗，携带MET-ex14变异的肺癌患者可从MET-TKI治疗获益更多。此外，本研究首次报道携带MET Y1003C点突变的肺腺癌患者对MET-TKI治疗有反应。

参考文献

Yang H, Zhou Z, Lin L, et al. Characterization of MET exon 14 alteration and association with clinical outcomes of crizotinib in Chinese lung cancers. Lung Cancer. 2020;148:113-121. doi:10.1016/j.lungcan.2020.08.009。

CN-124367
有效期至：2024-11-10

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯- Olivia

*受众声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的。