医学舞台灯火辉，慢淋风华绽芳辰。11月21日，中国慢性淋巴细胞白血病工作组（cwCLL）在云端发起了备受瞩目的国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）会后传达会。大会邀请工作组专家齐聚线上分享慢性淋巴细胞白血病（CLL）病理生物学和治疗等方面的最新研究进展，传递中国学者在科研方面所取得的优秀成果。【肿瘤资讯】整理此次会议相关内容，以飨读者。
积极传递一线内容，快速跟进学术前沿
本次会议邀请中国医学科学院血液病医院邱录贵教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授担任主席。2023年10月初，多位国内专家参与了在美国波士顿召开的2023年iwCLL研讨会，通过交流、学习和分享，掌握了CLL领域的国际前沿资讯。借此传达会聚焦iWCLL国际会议和中国CLL工作组的重要进展，为与会者提供信息交流、合作深化的契机，为我国CLL的研究发展注入更多的动力。
荟萃精彩内容，传递中国之声
在糜坚青教授和空军军医大学西京医院梁蓉教授的主持下，中国医学科学院血液病医院易树华教授和福建医科大学附属协和医院许贞书教授分别针对CLL领域重磅的治疗进展以及中国研究者的学术研究成果进行详细报告。
iwCLL2023会后精粹
新药治疗的时代背景下，CLL治疗模式逐渐从免疫化疗向小分子靶向药物的持续治疗模式转变。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）持续治疗是目前循证医学证据充分的治疗方式，奠定了CLL的治疗基础。有限疗程疗法也成为治疗的探索方向之一。易树华教授从CLL的持续治疗和限时治疗两方面展开iwCLL2023会后精粹解读。
持续治疗
1、BTKi与免疫化疗（CIT）一线治疗CLL的应用比较：基于大型数据集的真实世界研究表明，与CIT相比，接受BTKi单药治疗的CLL/SLL患者进入二线治疗的风险显著降低[1]。
2、新一代BTKi研究进展：
・SEQUOIA研究延长随访数据表明，与CIT相比，泽布替尼一线治疗CLL/SLL患者的长期疗效优势得以保持，而且接受泽布替尼治疗的伴17p-的CLL/SLL患者继续表现出与随机队列一致的无进展生存（PFS）获益[2]。
・一项大型临床研究安全性数据库的事后分析表明，泽布替尼在B细胞恶性肿瘤患者中具有良好的耐受性。在头对头临床研究ALPINE研究中，与伊布替尼组相比，泽布替尼组不良事件（AE）或心脏AE导致停药率更低。泽布替尼组特别关注的不良事件（尤其是高血压和房颤/房扑）的暴露调整发生率低于伊布替尼[3]。
・STAIR研究是由法国FILO中心发起的多中心、非比较、随机II期试验，旨在评估“停止再启动BTKi”策略对老年CLL患者PFS的影响（NCT04963946）。在连续接受阿可替尼治疗18个月后，对照组继续阿可替尼治疗直至疾病进展（PD）或出现不可接受的毒性，试验组则采取观察监测的策略，出现PD后患者将再次接受阿可替尼治疗[4]。
3、非共价BTKi研究进展：
・BRUIN研究中对Pirtobrutinib耐药性的分析表明，接受 Pirtobrutinib治疗后PD的患者表现出BTK C481克隆清除以及非C481克隆的出现或生长，特别是gatekeeper T474、激酶受损 L528W突变和VUS[5]。
・BRUIN研究事后安全性分析表明，Pirtobrutinib≥12个月治疗后，≥3级AE的发生率仍较低，且剂量调整较为少见，安全性特征与先前公布的所有患者的安全性分析结果相似[6]。
有限治疗
1、维奈克拉+CD20单抗方案在真实世界中的DoT：在一线和复发/难治的环境中，接受维奈克拉+奥妥珠单抗或维奈克拉+利妥昔单抗方案超过50%的患者要么提前停止治疗，要么在固定给药计划之外继续接受治疗。这项研究提供的证据表明，维奈克拉联合奥妥珠单抗方案可能不适用于所有CLL/SLL患者[7]。
2. 固定疗程方案持续深入探索：
・基因组变化对伊布替尼联合维奈克拉（Ibr+Ven）限时治疗预后的影响：GLOW研究中，与奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥（G-Clb）组相比，大部分染色体核型和基因组亚组患者经Ibr+ Ven治疗PFS获益显著，+12、NOTCH1-ICD突变型和IGLL5突变型除外[8]。
・早期MRD动力学对Boven方案治疗后结果的影响：一项探索泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉（BOVen）限时治疗方案治疗初治CLL患者的II期研究中，中位随访时间为40个月，92%（46/50）的患者为外周血（PB）和骨髓（BM）微小残留病灶阴性（uMRD）。在 46 例符合 MRD-流式（FC）标准的患者中，结束治疗时，中位MRD-FC PFS为29.8个月。长期随访显示，接受BOVen治疗患者的uMRD FC的持久率高[9]。
3、更多限时治疗方案的正在进行时：
・BruVenG方案：一项单中心、开放标签、由研究者发起的II期临床试验，计划招募50例受试者，评估泽布替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗（BruVenG）方案在MRD阳性患者中的安全性和有效性 [10]。
・BRUIN CLL-322研究：一项随机、开放标签、全球性的III期研究，比较了R/R CLL患者中Pirtobrutinib联合维奈克拉和利妥昔单抗与维奈克拉联合利妥昔单抗限时治疗方案的疗效和安全性。约600例受试者（80%曾接受过共价BTKi治疗）将被1:1随机分组[11]。
iwCLL2023中国之声
2023iwCLL国际会议期间，中国专家展示了多项研究成果，包括1项专题演讲报告、3项口头汇报以及27项壁报展示（其中包括4项国际合作项目），许贞书教授展示了中国CLL专家们向世界展示的优秀基础与临床研究成果。
1、中国CLL人群特征分析：
・中西方CLL人群差异调查：中国CLL患者更为年轻、诊断时疾病处于更晚期，但疗效结果并未偏离西方国家研究报道。该差异可能由生物学原因所导致[12]。
・中国CLL工作组对3154个Ig VH序列的回顾性分析：在IGHV4-39和#8/#8B亚群使用比例方面，中国和西方CLL患者之间观察到显著差异，这些基因特征在中国CLL患者中发生率更高[13]。
2、CLL疾病机制探索：
・研究者建立了一个m6A相关的circRNA预后标记，并确定circTET2具有更高的风险评分和更高水平的m6A修饰是CLL的潜在预后生物标志物。M6A修饰的circTET2进一步与HNRNPC相互作用，调节脂肪酸氧化，促进CLL细胞的增殖[14]。
・Richter综合征的克隆构型和单细胞转录组图谱：通过单细胞转录组学和大量体细胞突变分析展示了RS的克隆构型和单细胞转录组图谱，有助于了解RS的潜在分子机制[15]。
3、CLL诊断新技术：
・18F-FDG PET-CT在Richter转化（RT）和加速期CLL（aCLL）中的作用：18F-FDG PET-CT对于临床怀疑有RT或aCLL的CLL患者是一种有效的诊断和预后工具。而SUVmax是RT的显著预测因素，SUVmax≥10的病灶应高度怀疑转化，需要病理活检或穿刺确认[16]。
・人工智能在小B细胞淋巴瘤鉴别诊断中的作用和预后意义：利用人工智能 (AI) 技术获得定量病理免疫组化 (IHC) 数据有助于更准确、高效地鉴别MCL和CLL[17]。
4、BTKi治疗进展：
・接受BTKi治疗的中国B淋巴细胞增殖性疾病患者的真实世界治疗模式、停药情况和治疗结果：在中国BLPD患者中，BTKi是有效且耐受性良好的长期治疗选择，但部分患者早期停用BTKi，导致预后不佳。本研究强调了真实世界患者BTKi持续治疗以改善临床结果的重要性[18]。
・BTKi联合免疫治疗方案的前瞻性真实世界中国队列：研究纳入了年龄≤65 岁的CLL患者，一线接受伊布替尼+氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗（iFCR）联合用药。34例患者在接受3个周期的iFCR 后，CR/CRi率和BM uMRD率分别为 35.3%和 41.2%，在6个周期治疗后增加到55.9%。最佳CR/CRi和BM uMRD率均为73.5%。中位随访33个月，3年PFS和总生存（OS）率分别为80.0%和95.5%。在3个周期iFCR治疗后达到 MRD阴性（10-6）的患者持续缓解并停止伊布替尼维持治疗[19]。
・CLL患者对BTKi靶向治疗应答差异的机制：初治CLL患者对BTKi的应答差异与Ikaros磷酸化水平相关。早期应答患者的肿瘤微环境的免疫反应增强，炎症因子受抑制，有利于BTKi治疗后的免疫重建；BTKi可通过上调YES1表达和下调MYC表达，从而降低Ikaros的功能，抑制克隆细胞增殖[20]。
・伊布替尼通过上调CaV1.2钙通道的转录诱发高血压：一代BTKi常见副作用之一是高血压。细胞实验证明，伊布替尼可以通过上调C/EBP转录因子，长期增加CaV1.2通道的表达，从而增强通道功能并增加血管收缩，最终导致高血压的发生[21]。
智慧碰撞，大咖共议热点话题
讲者们专业且系统地详细梳理了iwCLL会议的精华内容后，大咖智囊团紧紧围绕目前CLL领域的热点话题展开了深入探讨，发表了独到的见解。
1、近年来，CLL的治疗模式发生了演变，目前多应用以BTKi为基础的联合治疗。这种治疗模式覆盖了初治、复发难治、遗传学高危和非高危等多种情况，涵盖了治疗时限、间断性治疗、持续治疗等方面的问题。
2、BTKi在CLL的治疗中处于关键性地位，其可使MRD达到迅速且深度的缓解，以期转化为更好的生存获益。非共价结合BTKi（如LOXO-305）已经在CLL中应用，其在一线治疗中的地位和应用价值仍需更多实验及临床数据支持。
3、随着BTKi应用时间的增加，应加强对副作用的关注。感染是其产生的主要副作用，但BTKi同时具有免疫调节功能，如何平衡感染和免疫调节功能对患者产生的影响需要在实践中得到更多关注。
4、CD20单抗、BCL2抑制剂以及BTKi三药联合治疗是否能够实现深度缓解的MRD仍需要进一步的探索，此外，此方案需要考虑经济负担而带来的挑战。
5、对于无法治愈的CLL患者，是否追求MRD转阴作为停药指征没有明确的标准，建议在肿瘤负荷较低且不引起燃瘤反应的情况下停药。
1、BTKi的上市为CLL患者带来了划时代的意义，显著提高了患者的生活质量并延长了生存期。BTKi可以考虑不同的联合治疗选择，年轻患者可联合免疫化疗，高危因素的患者可联合BCL2抑制剂等。
2、使用CD20或BTKi治疗后新冠病毒感染的重症率可能较高，结合中国抗癌协会关于CLL合并新冠处理的专家共识，建议对CD20治疗后可能影响免疫功能的患者进行免疫蛋白检测，以及在一些并发症出现时考虑减量或停药。对于使用BTKi的患者，建议在没有明显并发症的情况下不中断治疗。
3、在当前的治疗中，BTKi需要持续口服。将持续治疗转变为固定周期的治疗是迫切的探索方向，以应对长期使用小分子化合物可能带来的不可预测风险。
汇聚中国智慧，共谋学术前沿
邱录贵教授和糜坚青教授在会议尾声中强调，随着新药治疗时代的来临，CLL的治疗模式正在由免疫化疗向BTKi持续治疗的模式迅速演变，这一转变不仅标志着治疗手段的升级，更为患者带来了更为有效和个性化的治疗选择。本次会议的深度研讨揭示了在BTKi持续治疗模式下CLL治疗的前沿进展，还突出展示了中国在CLL研究领域的卓越贡献。专家们对CLL人群特征、疾病机制和新技术的深入挖掘，不仅拓宽了与会者对这一疾病的认知，也为全球治疗提供了新的视角。最后，邱录贵教授和糜坚青教授感谢与会者的积极参与，期待本次会议的成果能够引领CLL治疗的未来方向，为CLL患者带来更多希望和福音！
1. Wang, Ruibin, et al. 2023 iwCLL Number 2026.
2. Jennifer R. Brown, et al. 2023 iwCLL Number 2010.
3. Jennifer R. Brown, et al. 2023 iwCLL Number 2014.
4. Loic Ysebaert, et al. 2023 iwCLL Number 4005.
5. Jennifer R. Brown, et al. 2023 iwCLL Number 2003.
6. Muehlenbein CE, et al. 2023 iwCLL Number 2011.
7. Anna Teschemaker, et al. 2023 iwCLL Number 2007.
8. Arnon P. Kater, et al. 2023 iwCLL Number 2028.
9. Jacob Soumerai, et al. 2023 iwCLL Number 2016.
10. John Allan, et al. 2023 iwCLL Number 3002.
11. Ching Ching Leow. et al. 2023 iwCLL Number 3005.
12. Yi SH, et al. 2023 iwCLL Abstract 1552217.
13. Xia Y, et al. 2023 iwCLL Abstract 1550584.
14. Jin H, et al. 2023 iwCLL Abstract 1538890.
15. Li H, et al. 2023 iwCLL Abstract 1550933.
16. Zhou Z, et al. 2023 iwCLL Abstract 1551588.
17. Tian Z, et al. 2023 iwCLL Abstract 1550795.
18. Yan Y, et al. 2023 iwCLL Abstract 1550994.
19. Zhu HY, et al. 2023 iwCLL Abstract 1209.
20. Xu Z, et al. 2023 iwCLL Abstract 1532047.
21. Wang J, et al. 2023 iwCLL Abstract 1553010.
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