乳腺癌在女性中发病率和死亡率位居全球前列，目前的治疗手段主要包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗等。其中三阴性乳腺癌恶性程度高，缺乏特定靶点，有效的治疗措施较少，预后较差。而免疫治疗的出现为此类肿瘤的治疗带来了希望。免疫检查点抑制剂在早期三阴性乳腺癌新辅助治疗及程序性死亡受体配体PD-L1阳性的转移性三阴性乳腺癌一线治疗中有较好的疗效。因此，该文将分别对免疫检查点抑制剂在早期和晚期乳腺癌中所开展的临床研究作一综述。
左泽锦,田廷伦,罗婷.乳腺癌免疫治疗进展[J/OL].华西医学:1-4[2023-11-24].
http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1356.R.20231121.1628.008.html.
乳腺癌在女性中发病率和死亡率均居全球前列，也是癌症相关死亡的主要原因，2021年美国新发乳腺癌和死亡约为28 万和4.3 万例[1]。根据雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2及Ki-67状态，可将乳腺癌分为luminalA型、luminalB型、人表皮生长因子受体2阳性型及三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）。其中，TNBC恶性程度高，由于缺乏相关靶点，治疗手段单一，预后较差。近年来，免疫治疗的出现为肿瘤带来了除手术、化疗、放疗、内分泌及靶向治疗之外新的治疗手段。免疫治疗包括多种策略，包括细胞过继疗法、肿瘤疫苗、溶瘤病毒、免疫检查点抑制剂（immunocheckpoint inhibitor, ICI）等，而当前热门 的研究均聚焦于ICI，特别是程序性死亡受体1（programmed death-1, PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抑制剂。目前临床上常见的ICI包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿伟鲁单抗以及国产的卡瑞利珠单抗及特瑞普利单抗等。上述多个药物已被证实在肺癌、胃癌和头颈癌等恶性肿瘤中治疗有效[2]，这也为乳腺癌的治疗带来了希望。因此，此综述旨在回顾近年来ICI及其联合方案在乳腺癌中的研究现状，为乳腺癌的临床诊疗提供一定指导。
免疫治疗机制
PD-1于1992年首次被发现是一种参与调节程序性T细胞死亡的蛋白质，且表达于大多数活化免疫细胞表面，如巨噬细胞、树突状细胞、朗格汉斯细胞、T细胞和B细胞，尤其在衰竭的T细胞上高度表达[3-5]。PD-L1是表达于肿瘤细胞表面的一类配体，PD-1与其结合会使细胞质免疫受体磷酸化，进而抑制Ras/MEK/ERK等通路，导致T细胞免疫反应的抑制，从而导致免疫耐受，最终加速肿瘤生长[6-7]。PD-1/PD-L1抑制剂能竞争性阻断PD-1与PD-L1的结合，恢复T细胞的免疫杀伤作用，使机体的免疫力恢复到正常水平，从而起到抗肿瘤的作用。
早期乳腺癌免疫治疗进展
目前免疫治疗在早期乳腺癌中的探索主要聚焦于TNBC新辅助化疗中，ICI联合方案在早期TNBC中也初步显露成效。
KEYNOTE-173研究是一项探索帕博利珠单抗联合不同化疗方案在高危早期TNBC新辅助治疗中疗效的Ⅰb期研究，纳入60例早期TNBC患者， 结果显示整个队列的病理完全缓解率为60%，12个月无事件生存率和总生存率均在90%左右，接受顺铂新辅助化疗的患者有更高的无事件生存率及总生存率，且治疗前较高的 PD-L1评分与完全缓解率显著相关[8]。I-SPY2研究是另一项探索帕博利珠单抗在早期TNBC新辅助化疗中疗效的Ⅱ期临床研究，研究纳入114例高危Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者，其随机接受帕博利珠单抗或安慰剂联合紫杉醇+阿霉素+环磷酰胺新辅助化疗，结果显示帕博利珠单抗 联合化疗的完全缓解率是单纯化疗的2倍多，从22%增至60%，表明早期高危TNBC可能从免疫新辅助化疗中获益[9]。基于以上2项研究，美国食品药品监督管理局将帕博利珠单抗批准用于高危早期TNBC的新辅助治疗。
此外，Ⅲ期KEYNOTE-522研究纳入1174例早期TNBC患者，其随机接受帕博利珠单抗或安慰剂联合紫杉醇+卡铂和蒽环类药物+环磷酰胺新辅助化疗，所有患者均接受术后帕博利珠单抗维持治疗，结果显示帕博利珠单抗新辅助治疗组完全缓解率提高13.6%，36个月无事件生存率提高7.7%，免疫新辅助治疗有更高的免疫相关副作用发生率（43.6%vs. 21.9%），该研究的中期随访结果于2021年欧洲肿瘤学会上汇报[10]。IMpassion031研究得出与KEYNOTE-522相似的结果，即接受阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇、多柔比星及环磷酰胺新辅助治疗的患者较单纯化疗组显著提高完全缓解率（57.6% vs. 41.1%），且在PD-L1阳性患者中完全缓解率提高更明显，安全性良好[11 ]。然而，NeoTRIPaPDL1研究和GeparNuevo研究却得出与 之相冲突的结果，NeoTRIPaPDL1研究显示阿替利 珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇+卡铂新辅助治疗未改善完全缓解率，GeparNuevo研究显示度伐利尤单抗联合蒽环类/紫杉烷新辅助治疗也未显著提高完全缓解率，只有在化疗开始前接受免疫治疗及PD-L1 阳性的患者完全缓解率才有所提高[12-13]。导致上述研究存在差异的原因可能是入组人群的差异，KEYNOTE-522、IMpassion031、NeoTRIPaPDL1中T3/4的比例分别为 26%，29.7%和 46%，N0的比例分别为 48.3%，61.6%和 13%，肿瘤负荷较低的患者似乎更容易从ICI中获益。因此未来需要探索有效的分子标志物来筛选获益人群。
还有一些探索早期乳腺癌免疫新辅助和辅助治疗的研究正在进行中，包括SWOG S1418/BR006研究（NCT0295487）探索帕博利珠单抗单药在辅助治疗中的疗效；NSABP B-59研究（NCT0328195）探索阿伟鲁单抗单药在辅助治疗中的疗效及安全性；IMpassion030 研究（NCT0349871）探索阿替利 珠单抗在新辅助及辅助治疗中的疗效。
总的来说，新辅助免疫联合化疗在早期乳腺癌患者中显示出一定的疗效，这可能与化疗导致肿瘤内抗原释放，进而增强免疫治疗的疗效相关[14]。但是以上研究中所用的诱导化疗方案及周期都不一 样，未来仍需要大样本量研究去探索ICI在早期乳腺癌，特别是TNBC中的疗效及安全性，以及寻找有效的分子标志物来筛选免疫治疗的获益人群。
晚期乳腺癌免疫治疗进展
免疫单药
KEYNOTE-012研究是首个探索帕博利珠单抗在转移性TNBC（metastatic TNBC, mTNBC）患者中 疗效的Ⅰb期研究，研究纳入32例PD-L1阳性的mTNBC患者，达到18.5%的总缓解率[15]。随后开展的大型Ⅱ期单臂KEYNOTE-086研究发现，在所有入组的未治或经治的mTNBC患者中，总缓解率为5.3%，而在未治疗的患者中总缓解率为21.4%， 这表明免疫治疗在mTNBC患者一线治疗中是有效的[16]。此外，探索帕博利珠单抗在mTNBC中二线治疗价值的多中心Ⅲ期研究KEYNOTE-119试验发现帕博利珠单抗与单药化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）相比，未改善总缓解率、无进展生存率及总生存率，即便是在PD-L1高表达的患者中也无获益[17]。
此外，也有研究探索阿替利珠单抗和阿伟鲁单抗单药免疫治疗用于mTNBC，两项Ⅰ期研究结果显示阿替利珠单抗和阿伟鲁单抗治疗的总缓解率分别为10%和5.2%[18-19]。从结果可以看出，免疫单药在mTNBC患者中的应答率较低，疗效有限，需要探索联合方案来提高应答率。
免疫联合方案
1.免疫联合化疗
PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗方案比单药方案更成功。在一项探索阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗未治或经治mTNBC患者的Ⅰb期研究中，纳入33例患者，总缓解率为39.4%，21%的患者出现3～4 级副作用[20]。随后开展的随机、双盲、Ⅲ期IMpassion130试验，对比了阿替利珠单抗或安慰剂联合白蛋白结合型紫杉醇在未治mTNBC患者中的疗效，结果显示免疫化疗组和单纯化疗组的总缓解率分别为56.0%和45.9%，免疫治疗较安慰剂未改善总生存率，但在亚组分析中，阿替利珠单抗能使PD-L1阳 性患者延长7.5个月的总生存期，降低33%的死亡风险，且安全性可控[21]。基于此研究，美国食品药品监督管理局批准阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇用于PD-L1阳性的mTNBC患者，这是第一个被批准用于乳腺癌的PD-L1抑制剂。然而，同样是探索阿替利珠单抗联合化疗一线治疗mTNBC的Ⅲ期IMpassion131研究却得出与IMpassion130相冲突的结论，即与单纯化疗相比，阿替利珠单抗联合紫杉醇化疗不改善无进展生存率和总生存率， 即使是在PD-L1阳性人群中也不获益[22]。这两项研究的差别在于IMpassion130使用的是白蛋白结合型紫杉醇，而IMpassion131使用的是紫杉醇，可能的原因是联合紫杉醇时使用地塞米松进行预处理影响了阿替利珠单抗的疗效。此外，另一项多中心Ⅲ期大样本量KEYNOTE-355研究评估了帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗（白蛋白结合型紫杉醇或紫杉醇或吉西他滨加卡铂）一线治疗mTNBC的疗效，结果显示在综合阳性评分≥10 分的患者中，帕博利珠单抗联合化疗显著改善中位无进展生存期（9.7 vs. 5.6个月）[23]。上述3项大型Ⅲ期临床研究 中，虽然IMpassion130和KEYNOTE-355肯定了ICI在PD-L1阳性mTNBC一线治疗中的价值，但IMpassion130却显示未有获益，因此未来仍需要更多的研究来证实ICI在mTNBC治疗中的价值，IMpassion132（NCT03371017）的研究结果值得期待。
2. 免疫联合靶向治疗
ICI单药或联合化疗在mTNBC中的研究结果有限，因此探索一些新型的联合治疗方式是有必要的。ICI与多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂联合是一种较新的方式，近年来研究表明两药联合在BRCA突变的mTNBC中总缓解率可达47%～55%，中位无进展生存期为5.5～8.3个月[24-25]。然而，以上研究都是一些小样本量、非随机研究，目前一些评估ICI与多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂疗效的Ⅲ期随机研究正在进行中，如ETCTN研究（NCT02849496）和DORA研究 （NCT03167619）。此外，ICI联合Akt激酶抑制剂 也表现出一些前景，如一项阿替利珠单抗联合Akt激酶抑制剂和紫杉烷化疗的Ⅰb期研究的初步结果显示总缓解率可达73%[26]。但这些新型的联合治疗方式目前尚在试验中，若要将这些药物应用于临床，尚需大量大型随机对照研究去证实其疗效及安全性。
总结与展望
ICI联合化疗方案在早期TNBC新辅助治疗及PD-L1阳性的mTNBC一线治疗中都展现出较好的前景，目前帕博利珠单抗和阿替利珠单抗分别被美国食品药品监督管理局批准用于高危早期TNBC的新辅助治疗和PD-L1阳性的mTNBC的一线治疗。ICI在乳腺癌中的治疗较为局限，目前仅对TNBC有效，未来需探索更多的联合方案用于其他类型乳腺癌的治疗。
参考文献:略
排版编辑：肿瘤资讯-张薪媛
苏公网安备 32059002004080号
