肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国较为常见且致死性较高的一种恶性肿瘤，手术切除是HCC患者获得长期生存的重要手段[1]。然而，我国大多数HCC患者初诊时为不可切除HCC，主要原因有：肿瘤侵犯重要血管或发生转移导致手术切除较非手术治疗无优势、肿瘤体积巨大导致剩余肝脏体积或切缘不够等[2,3]。而转化治疗能够将“不可切除”转化为“可切除”，既包括外科学意义上的转化（使患者耐受手术、切除技术可行等），也包括肿瘤学/生物学意义上的转化（使切除后的疗效优于不切除）[2]。其中，对于外科学不可切除的CNLC Ⅰb期HCC，《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》推荐采用多模式、高强度的治疗策略促其转化[2]。本期由贵港市人民医院肝胆胰外科刘绍平医生为大家分享并解读一则病例，该病例为3周期“替雷利珠单抗+多纳非尼”联合2次介入治疗成功转化治疗瘤体破裂出血的Ib期巨块型HCC，实现R0切除，且达到病理学完全缓解（pCR），并在术后辅助治疗中使患者长期获益的真实案例，目前患者无复发生存时间（RFS）已超过7个月。
专家介绍
贵港市人民医院
肝胆胰血管外科 副主任医师
硕士研究生
广西医师协会肝胆外科委员会常务委员
曾到第三军医大学西南医院肝胆外科研究所进修学习
2006年起从事肝胆外科疾病及研究工作
对肝胆外科各种疾病如肝胆管结石、门脉高压症、肝胆肿瘤、胰腺肿瘤等诊治具有比较深入的研究和丰富的经验
尤其擅长肝肿瘤的手术治疗及规范化综合治疗，致力于提高肝癌患者的生存率和生存质量
病例详情
01基本情况
患者女性，61岁。
主诉：发现肝脏肿瘤并破裂出血35天余，瘤内出血增加1天。
现病史：患者约35天前（2022-10-12）因上腹部疼痛反复发作来我院就诊，行腹部CT和MR检查示：原发性巨块型肝癌并破裂出血可能性大。遂收入院予护肝对症治疗，患者腹痛减轻后自动出院，出院后自服中药治疗，上腹痛症状再次逐渐加重，于1天前（2022-11-15）门诊复查肝脏MR示：肝脏左外叶巨块型肝癌并破裂出血，病灶较前增大，瘤内出血较前增多，腹腔积血较前减少。为求进一步诊治，特以“肝脏左外叶巨块型肝癌并破裂出血”为诊断再次收入院。
既往史：既往患有慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化病史，具体不详。
体格检查：皮肤黏膜无黄染，心肺听诊未见异常。左上腹隆起，上腹部可触及包块，轻度压痛。移动性浊音阴性。肠鸣音正常。美国东部肿瘤协作组体力状况（ECOG-PS）评分：0分。
02辅助检查
入院（基线）实验室检查：
血常规：WBC：4.52x109/L；HGB：152g/L；PLT：363 x109/L。
肝功能：ALT：19 U/L；AST：68U/L；TBIL：6.1μmol/L；ALB：35.6g/L。
肿瘤指标：AFP：5975.00ng/mL；异常凝血酶原：13722.00ng/mL。肝功能Child A级；ICG R15分钟滞留率3.9%。
入院后（2022-11-15）上腹部MR检查示：肝脏左外叶巨块型肝癌并破裂出血，病灶较前增大，瘤内出血较前增多，腹腔积血较前减少。
入院后（2022-11-15）上腹部MR影像
03临床诊断
（右叶）原发性肝癌（BCLC A期、CNLC Ib期）；
慢性乙型病毒性肝炎；
肝硬化。
04治疗经过
该患者为老年女性，一般情况良好（ECOG-PS 0分），肝功能Child分级为A级，肝癌发现较早（CNLC Ib期），但体积巨大（约15.5cm×11cm×7cm），且合并乙型病毒性肝炎、肝硬化，经多学科会诊（MDT）讨论，认为患者目前为外科学不可切除肝癌，拟定整体治疗方案为：先积极转化治疗，争取R0切除机会，然后再行术后辅助治疗以降低术后复发风险。
1、转化治疗
于2022-11-21给予“肝动脉灌注化疗（HAIC）局部治疗+靶免系统治疗”方案进行转化治疗，HAIC术中所见如下图所示：
2022-11-21首次介入治疗术中影像
靶免联合治疗方案的具体用药为：替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w + 多纳非尼200mg po bid。
于2022-12-15行腹部CT示：肝左叶巨块型肝癌介入治疗后改变，病灶较前增大，强化较前减轻，肿瘤血管较前减少。
2022-12-15腹部CT影像
于2022-12-16给予“左膈动脉栓塞+HAIC”介入治疗，同时继续联合原靶免方案（替雷利珠单抗+多纳非尼）。
2022-12-16第二次介入治疗术中影像
第二周期治疗后（2023-01-06）复查腹部CT示：肝左叶巨块型肝癌介入治疗后改变，病灶较前缩小、多发碘油沉积，强化程度较前减轻，肿瘤血管较前减少。
2023-01-06腹部CT影像
考虑介入治疗已达预期，靶免方案治疗有效，遂于2023-01-07给予第三个周期“替雷利珠单抗+多纳非尼”靶免治疗，拟治疗后再次评估疗效以判断是否达根治性手术治疗时机。
2、手术治疗
术前（2023-02-03）行腹部MR检查示：肝左叶巨块型肝癌介入治疗后改变，较前进一步缩小，血供较前减少。影像学评估已达部分缓解（PR）。
2023-02-03腹部MR影像
转化治疗期间患者AFP急剧下降并维持在较低水平。
转化治疗期间患者AFP变化趋势
经再次MDT讨论，认为目前患者已达行根治性手术治疗时机，遂于2023-02-06 在全麻下行“肝左外叶切除+胆囊切除+膈肌修补术”，手术过程顺利，未出现明显并发症。
术中所见及完整切除的肿瘤标本
术后病理化验示：镜下肿物全为出血坏死组织，未见残留肿瘤细胞；肿瘤外肝组织呈结节性肝硬化改变，断端切缘未见肿瘤。提示手术实现了R0切除，并已达到pCR。
病理报告单截图
3、术后辅助治疗
为降低术后复发风险，自2023-03-07起，予按术前靶免联合方案进行术后辅助治疗，具体用药为：替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w + 多纳非尼术后用量是200mgQd。
最近一次复查腹部MR（2023-09-14）示：肝左叶巨块型肝癌综合治疗后改变，未见任何复发和转移迹象。
2023-09-14腹部MR影像
考虑当前“替雷利珠单抗+多纳非尼”靶免联合方案疗效显著、安全性良好，为尽可能降低术后复发风险，遂继续采用该方案为患者进行术后辅助治疗。
疗效评估：3周期“替雷利珠单抗+多纳非尼”联合2次HAIC、1次左膈动脉栓塞术成功转化治疗合并瘤体破裂出血的Ib期巨块型HCC实现R0切除且达到pCR，并在术后辅助治疗中使患者长期获益，目前患者RFS已超过7个月。
不良反应：整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
手术切除是HCC患者获得长期生存的重要手段，肝切除术的基本原则有两个：彻底性和安全性，即：要完整切除肿瘤，切缘无残留肿瘤；还要保留足够体积且有功能的肝组织以保证术后肝功能代偿，减少手术并发症、降低病死率[1]。尽管本例患者处于肝癌早期（Ⅰb 期），但该患者存在慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化，且瘤体巨大（约15.5cm×11cm×7cm），若首选手术，可能难以保障HCC切除的彻底性和安全性。另外，患者虽然发生瘤体破裂出血，但未达实施急症手术救治的指征。因此，我们决定采取“先积极转化治疗，然后寻求根治性手术治疗机会”的策略。同时，本例HCC患者的“不可切除”仅存在外科学因素而无生物学因素，此类属于潜在可切除HCC，具有更多转化为可切除HCC的可能性，通常推荐采用较为积极的转化策略，包括高强度、多种治疗模式联合等[2]。基于此，我们制定了局部介入治疗（HAIC为主）联合靶免系统治疗的转化治疗策略。
高达70%的术后复发率是影响HCC患者术后长期生存的重要因素[4]。因此，在转化成功后还应积极结合其他治疗方式来尽可能避免术后复发，从而延长患者术后生存期[2]。针对HCC术后复发中高危人群（比如“肿瘤长径＞5cm”的本案例患者），《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》建议，待肝功能恢复良好，尽快进行术后辅助治疗[4]。尽管目前尚无公认有效预防HCC术后复发转移的辅助治疗方案，但现有的研究证据显示：靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素HCC患者的预后[4]。此外，《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》还指出，肝癌转化成功行 R0切除后，应根据患者的体力状况、不良反应及治疗耐受情况，酌情选择原方案或原方案中的部分药物辅助治疗>6个月[2]。因此，在该患者的术后辅助治疗中，我们继续沿用转化治疗方案中的靶免联合治疗方案。
对于免疫治疗的具体药物选择，国产PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗不仅可及性高，且近年来在多项研究中表现出了突出疗效和可靠安全性，故而成为我们的优选：1）替雷利珠单抗单药：RATIONALE-301研究显示，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[5]。2）替雷利珠单抗+靶向药物：BGB-A317-211研究则表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗下，不可切除HCC患者的ORR约38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[6]。3）替雷利珠单抗+靶向药物+HAIC：在一项替雷利珠单抗联合靶向药物、HAIC的多模式方案转化治疗BCLC B/C期HCC患者的回顾性研究中，患者ORR高达94.4%，转化治疗成功率达61.1%，R0切除率达38.9%，其中57.1%的手术患者术后评估达pCR，且安全性可控[7]。以上研究数据体现了替雷利珠单抗无论是单药，还是联合靶向药物或更多模式的联合，在不可切除HCC的治疗中均具有强劲而持久的缩瘤抗癌能力，而且药物安全性良好。
对于该案例中的患者，基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们选择了“替雷利珠单抗+多纳非尼”联合局部介入治疗（HAIC和左膈动脉栓塞术）的肿瘤转化治疗方案，成功转化治疗Ib期HCC实现R0切除且达到pCR，并在术后辅助治疗中（替雷利珠单抗+多纳非尼）使患者长期获益，目前患者RFS已超过7个月。此外，在目前为止的整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物相关不良反应，证实该方案安全性良好。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力我国更多的外科学和（或）肿瘤学不可切除的HCC患者，转化成功达R0切除，并在术后辅助治疗中实现长期无瘤生存。
[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
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[3]中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会,中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院消化道肿瘤多学科协作组,赵海涛,等.肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识[J].肝癌电子杂志, 2022, 9(1):23-28.
[4]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[5]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[6]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
[7]Zhong JH, et al. Efficacy and safety of tislelizumab combined with lenvatinib and FOLFOX4-HAIC in conversion therapy of middle-advanced stage hepatocellular carcinoma(HCC): A realworld retrospective study.2023 ASCO. Abstract e16137.
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