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【遇见MET】MET抑制剂的分类和抑癌作用机制？

2023年12月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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c-MET是受体酪氨酸激酶（RTK）的一个独特亚家族成员，是肝细胞生长因子（HGF）/分散因子（SF）的受体。在被HGF激活后，c-MET经历激酶结构域Tyr1234/1235的受体二聚化和自磷酸化，激活下游的多种信号通路，包括丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）级联、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）轴以及信号转导和转录激活剂3（STAT3）通路^[1]。异常的HGF/c-MET信号通过MET基因扩增、突变、过度表达和重排等多种分子机制与多种人类恶性肿瘤的诱导相关^[2]。因此，靶向HGF/c-MET信号传导为治疗特定癌症亚组提供了一种新的有效策略。

HGF/c-MET信号通路可以在配体-受体水平被靶向HGF（HGF拮抗剂）或HGF受体的药物（如抗c-MET受体单克隆抗体）阻断，或在酪氨酸激酶水平被小分子MET激酶抑制剂阻断^[3]。

根据药物的结构特征及结合方式，MET激酶抑制剂分为三种类型：

Ⅰ型抑制剂：ATP竞争性抑制剂。该类抑制剂与ATP结合口袋作用，此时蛋白处于激活构象，即DFG-in构象，在这种结合方式中，小分子处于U型构象，根据是否和溶剂前沿的G1163作用，进一步可细分为Ia型和Ib型构象。
· Ⅰa型：多靶点激酶抑制剂；同时结合包括MET-1230和G1163在内的多个位点，其中G1163位点与ALK-G1202和ROS1-G2032结构相似，易引起脱靶，降低针对MET的抑制作用。代表药物：克唑替尼；
· Ⅰb型：高选择性激酶抑制剂；是目前MET 14号外显子跳跃突变NSCLC治疗领域的中流砥柱。不同于Ia型抑制剂，Ib型抑制剂沿着D1222、Y1230和R1208，进入溶剂可及区域，并且和Y1230形成更强的π-π相互作用，因此选择性更高，进而产生更强MET抑制活性。代表药物：卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼。

Ⅱ型抑制剂：ATP竞争性多靶点抑制剂；该类抑制剂不仅占据ATP结合位点，还能结合ATP口袋中激酶的非活性构象。代表药物：卡博替尼、格来替尼；

Ⅲ型抑制剂：变构抑制剂/非ATP竞争性抑制剂；作用于与ATP结合位点完全不同的变构位点，结合在ATP口袋外。代表药物：Tivantinib^[4]。

图1. 代表性c-MET抑制剂化学结构式^[5]

参考文献

1. Trusolino, L., A. Bertotti, and P.M. Comoglio, MET signalling: principles and functions in development, organ regeneration and cancer. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2010. 11(12): p. 834-848.
2. Ma, P.C., et al., Expression and mutational analysis of MET in human solid cancers. Genes, Chromosomes and Cancer, 2008. 47(12): p. 1025-1037.
3. Fu, J., et al., HGF/c-MET pathway in cancer: from molecular characterization to clinical evidence. Oncogene, 2021. 40(28): p. 4625-4651.
4. Eathiraj, S., et al., Discovery of a Novel Mode of Protein Kinase Inhibition Characterized by the Mechanism of Inhibition of Human Mesenchymal-epithelial Transition Factor (c-Met) Protein Autophosphorylation by ARQ 197. Journal of Biological Chemistry, 2011. 286(23): p. 20666-20676.
5. Wang, C., et al., Discovery of D6808, a Highly Selective and Potent Macrocyclic c-Met Inhibitor for Gastric Cancer Harboring MET Gene Alteration Treatment. Journal of Medicinal Chemistry, 2022. 65(22): p. 15140-15164.

审批码TAB0013416-39128，有效期至2024-11-26，资料过期，视同作废

责任编辑：CY
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