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【遇见MET】MET扩增的致癌作用机制？

2023年12月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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MET基因（c‑MET）编码的MET蛋白属于酪氨酸激酶受体，其天然配体肝细胞生长因子（HGF）能够与MET的细胞外结构域结合，促使MET发生二聚化、酪氨酸磷酸化，激活 PI3K‑AKT、RAS‑MAPK、STAT和Wnt/β‑catenin等下游信号通路，进而发挥促进细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭及血管生成等效应。HGF/c-MET信号通路在正常组织发育和肿瘤进展中均发挥着重要作用^[1]。研究证明MET基因14号外显子突变和MET基因扩增在非小细胞肺癌发生率较高，并是其发生的初始驱动因素。

图1. HGF/c-MET激活的下游信号通路^[1]

MET扩增是指MET基因拷贝数（GCN）增加，包括局部扩增和多体两种形式，两种MET扩增形式均可导致MET mRNA水平提升，MET蛋白过表达，进而增强MET通路信号激活^[2]。关于MET扩增，不同研究定义的阈值略有差异，有文献报道MET/CEP7＜1.8为阴性；1.8-2.2为低表达；2.2-5.0为中表达；≥5.0为高表达，因此通常将5个拷贝作为阈值。一般而言，MET扩增程度越高，合并其他突变比例越低，驱动性越高。

临床上约在1%-5% NSCLC可观察到MET原发性扩增。相较之下，MET扩增更常继发于其他驱动基因阳性NSCLC患者靶向治疗耐药后，故称之为MET继发性扩增。既往研究表明，MET继发性扩增在不同代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药后的发生率不尽相同：第一、二代EGFR‑TKI耐药后MET扩增的发生率为5%-22%，第三代EGFR‑TKI奥希替尼一线耐药后MET扩增的发生率为7%-15%，作为共同驱动基因，MET继发性扩增在EGFR阳性初治患者中的发生率可达26%^[3-5]。

图2. 已知的奥希替尼耐药机制示意图^[4]

MET扩增通过EGFR 非依赖性的人表皮生长因子受体3（ErbB3）磷酸化和下游信号通路的激活，为EGFR抑制剂提供了旁路激活信号通路，而导致EGFR-TKI的耐药。基于此，EGFR和MET通路的双靶同时抑制可能带来协同治疗获益，为临床治疗提供了新思路。多个临床试验数据已证实对于EGFR‑TKIs耐药后继发MET扩增的NSCLC患者可从MET-TKI+EGFR‑TKI的联合策略中实现精准治疗，提升临床获益。

参考文献

1. Gherardi, E., et al., Targeting MET in cancer: rationale and progress. Nature Reviews Cancer, 2012. 12(2): p. 89-103.
2. Guo, R., et al., MET-dependent solid tumours - molecular diagnosis and targeted therapy. Nat Rev Clin Oncol, 2020. 17(9): p. 569-587.
3. Westover, D., et al., Mechanisms of acquired resistance to first- and second-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors. Ann Oncol, 2018. 29(suppl_1): p. i10-i19.
4. Leonetti, A., et al., Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer, 2019. 121(9): p. 725-737.
5. Lai, G.G.Y., et al., Clonal MET Amplification as a Determinant of Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor–Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology, 2019. 37(11): p. 876-884.

审批码TAB0013416-39109，有效期至2024-11-26，资料过期，视同作废

责任编辑：CY
排版编辑：Lillian