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【遇见MET】MET-TKI治疗肺癌METex14跳突耐药后的治疗策略?

2023年12月08日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

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数个MET-TKIs获批用于治疗MET14外显子跳跃突变晚期NSCLC,但靶向治疗后不可避免发生耐药。如何克服MET-TKIs耐药,首先需要了解MET14外显子跳跃突变NSCLC对于MET-TKIs的耐药机制。由于MET14外子跳跃突变相对少见,且MET-TKIS临床应用时间尚短耐药机制尚不完全清楚。有研究显示,MET-TKIS的耐药相关MET基因异常包括MET基因H1094、G1163、L1195、D1228、Y1230位点的突变以及MET14外显子等位基因扩增。MET-TKIs继发性耐药机制包括合并TPS3、KRASEGFR、HER3、BRAF基因扩增或突变RAS-MAPK旁路激活、RTK-RAS-PI3K通路基因突变等。依据是否有在MET基因异常可将MET-TKIs的耐药机制分为MET依赖性耐药机制和MET非依赖性耐药机制。

目前获批用于MET14外显子跳跃突变NSCLC的均为I类MET-TKIs,通过与MET活化环中的Y1230结合,占用ATP结合袋抑制MET活性。克唑替尼作为IA类MET-TKIs,与MET主链中的氨基酸残基形成氢键甘氨酸残基的G1163位点突变可导致克唑替尼耐药,但对IB类抑制剂敏感。D1228H/N和Y1230C/H/S突变是IB类抑制剂常见的耐药机制,这些突变对福瑞替尼和美沙替尼等II类MET抑制剂敏感。因此,I类MET抑制剂耐药后,可以尝试I类MET抑制剂。L1195和F1200是II类MET抑制剂耐药的常见突变位点,上述突变对IB类抑制剂可能敏感。此外还可能存在D1228、Y1230、L1195共突变给后续选择MET抑制剂带来困难。因此,发生MET-TKIS耐药后通过精准检测明确MET-TKIs的耐药机制,如明确为MET依赖性耐药机制,需根据特异性的MET基因选择后续治疗。例如,对于IA类MET-TKIs耐药的NSCLC,如合并G1163R突变,可试用IB类抑制剂;对于IB类抑制剂耐药的患者,尤其存在D1228H/N和Y1230C/H/S突变的患者可以尝试II类MET抑制剂。

如果MET非依赖性耐药机制或更换MET抑制剂后效果欠佳的患者,如果局部或寡部位进展,也可以联合局部治疗,对于广泛转移且MET抑制剂治疗不能获益的患者,可以采用系统性的化疗或化疗联合免疫治疗或抗血管治疗等。另外埃万妥单抗对于MET-TKIS耐药的MET14外显子跳跃突变患者也有一定疗效。


参考文献

1.《MET14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识》


审批码TAB0013416-39134,有效期至2024-11-26,资料过期,视同作废

责任编辑:CY 
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