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周琦教授：新型组合抗体，妇科肿瘤免疫治疗的新希望

2023年11月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年11月16日-19日， 2023中国整合肿瘤学大会（CCHIO）成功举办，为全国肿瘤领域专家学者带来了一场高水平的学术交流盛宴。
会议期间，【肿瘤资讯】特邀重庆大学附属肿瘤医院周琦教授接受采访，结合妇科肿瘤领域前沿治疗进展，分享临床诊疗心得，展望未来发展与期待，对新型组合抗体艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706）进行数据解读。

周琦

主任医师

重庆大学附属肿瘤医院、主任医师、教授、博士生导师
国际妇癌联盟（IGCS）教育委员会委员
全国首席科学传播专家
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会主任委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专委会（CGCS）前任主任委员
中国临床肿瘤学(CSCO)理事
中国优生优育协会CSCCP副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会妇产科专业委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会妇科分会副主任委员
吴阶平医学基金会肿瘤医学部副主任委员
全国宫颈癌防治协作组副组长
中国医师协会肿瘤医师分会常务委员
重庆市医师协会肿瘤医师分会会长
主要研究方向为妇科恶性肿瘤放化疗抗性研究，以宫颈癌为代表的癌前病变逆转与干预治疗应用基础研究，肿瘤早期诊断方法研究，肿瘤的个体化基因靶向治疗、免疫治疗的相关临床与应用基础研究，肿瘤精准治疗及相关基因诊断研究。擅长妇科恶性肿瘤的手术、放疗和化疗，肿瘤遗传咨询。特别擅长晚期卵巢癌手术及挽救性治疗。公开发表论文150余篇，最高影响因子35.3分。第一完成人省部级科技进步2等奖二项，主编及参编著作10部，国家专利2项

治疗手段进步和新药研发的不断丰富，为妇科肿瘤患者带来新的治疗希望

周琦教授

宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌是临床中常见的三种妇科恶性肿瘤，其中卵巢癌发病率虽低，但死亡率最高；子宫内膜癌发病率近年来也呈升高趋势；宫颈癌发病率居高不下，但随着疫苗接种的普及其发病率有望降低，另外，筛查可以使更多的宫颈癌患者在早期诊断，进而早期治疗获得较好的治疗效果。目前我国确诊时已经为晚期的宫颈癌患者占比仍然较高，晚期、复发或持续性宫颈癌，现有治疗疗效不佳。虽然免疫治疗已被纳入晚期、复发或持续性宫颈癌治疗指南，但治疗疗效仍然有待提高。

手术及放化疗是三种常用的妇科肿瘤治疗的主要手段，但并不适用于所有患者，尤其是疾病晚期的患者，仍缺乏行之有效的治疗策略。近年来，免疫和靶向治疗在妇科肿瘤领域有较多研究结果公布，多种治疗药物相继获批及临床应用，为此类患者带来了新的治疗希望；晚期、复发妇科恶性肿瘤患者，有了可供选择的新的治疗药物和治疗方案。

为了进一步提高妇科恶性肿瘤患者预后，免疫及靶向治疗的临床探索仍在不断进行中。免疫治疗如今正从二线及后线治疗，向一线治疗前移。以宫颈癌为例，免疫联合放化疗在局部晚期患者中的应用也取得了令人鼓舞的突破性进展，希望未来有更多的免疫治疗药物研发成功，获得宫颈癌治疗适应症，惠及更多患者。与此同时，提升宫颈癌早诊率，让患者接受到规范化的治疗，也是提高宫颈癌治愈率的关键。

充分发挥生物标志物作用，实现治疗获益最大化

随着各类临床研究的开展，治疗实践的经验积累，临床对免疫和靶向治疗药物的了解也愈加深入。生物标志物筛选，有助于指导临床用药选择，找到最适合免疫治疗的人群，实现最佳治疗获益。已有证据表明，PD-L1阳性、高肿瘤突变负荷（TMB-H）或错配修复基因缺陷（dMMR/MSI-H）的肿瘤患者，免疫治疗效果更好，获益更高。妇科三大恶性肿瘤中，子宫内膜癌PD-1/PD-L1表达比例较高（腺癌表达率40%~80%，浆液性癌10%~68%，透明细胞癌23%~69%）；同时，子宫内膜癌也是MSI-H和/或dMMR发生率较高的肿瘤，可达31.37%；另外，TMB-H者占11.2%，提示晚期/复发性子宫内膜癌可能是ICI治疗获益较大的妇科恶性肿瘤；宫颈癌患者MSI-H比例较低，仅2.62%，但TMB-H者占比为14.9%，PD-L1表达率较高，可达34.4%~96.0%，提示PD-1抑制剂有可能让多数转移/复发性子宫颈癌治疗获益。卵巢癌患者MSI-H、TMB-H表达均较低（2%以下），PD-L1表达者约占10%~30%，目前认为是免疫治疗的"冷"瘤。未来寻找更多免疫治疗生物标志物，是提升免疫治疗在妇科肿瘤疗效、改善患者预后的重要手段。

针对抗体药物偶联物（ADC），其具有细胞毒性药物与靶向药物的双重作用。在应用此类药物时，则需要检测患者是否具有靶向药物的相关生物标志物，如HER2、FRα等。目前，靶向”HER3、TROP2、MET、CEACAM5、B7-H3“等的新型ADC药物已经布局I/II期临床试验。未来希望临床医生能够更好地利用各类生物标志物，合理筛选合适的治疗人群，提升治疗效果。

双免疫检查点抑制剂艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706）全新突破，有望改变妇科肿瘤治疗格局

目前已上市的免疫治疗，主要是免疫检查点抑制剂。具有宫颈癌适应症的免疫治疗药物主要是针对复发或晚期宫颈癌PD-L1阳性、TMB-H、dMMR/MSI-H的患者，疗效不尽人意。

组合抗体是近年来研究的热点免疫治疗药物。新型组合抗体艾帕洛利托沃瑞利单抗 (QL1706）是利用抗PD-1和抗CTLA-4两种抗体，同时阻断PD-1和CTLA-4对应的免疫通路，发挥抗肿瘤协同作用。QL1706在妇科肿瘤领域的研究探索初步展现出了治疗价值及安全性。是全球首创的“Frist-in-class”的免疫检查点PD-1和CTLA-4双功能MabPair产品。

艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706）主要作用机制为双抗体增加肿瘤局部CD4+/CD8+T细胞对肿瘤组织的浸润，从而提高CD4+/CD8+T细胞与Treg细胞的比例，超强发挥抗肿瘤作用，CTLA-4与PD-1/PD-L1双重抑制发挥抗肿瘤协同作用，进一步促进T细胞活化，细胞内信号传导均与 PI3K/AKT/mTOR信号通路相关；因此，艾帕洛利托沃瑞利单抗可同时阻断双免疫检查点。

临床I/Ib期研究在剂量和安全性探索中发现，QL1706单药治疗的518例晚期实体瘤患者中，宫颈癌患者（55例）客观缓解率（ORR）为27.3%，疾病控制率（DCR）为52.7％；卵巢癌患者（8例）治疗ORR和DCR分别为12.5％和50％，结果令人鼓舞。

QL1706联合化疗±贝伐珠单抗一线治疗复发或转移性宫颈癌的Ⅱ期临床研究也于2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）以迷你口头报告（MO）的形式公布。研究方案设计见下图：

截至2023年4月24日，中位随访时间共14.0个月，入组的60例复发或转移性宫颈癌（r/mCC）患者中，有58例患者至少接受了1次基线后疗效评估。ORR为81.0% (95%CI, 68.6-90.1)，其中8例患者完全缓解（CR），39例患者部分缓解（PR）。DCR达98.3% (95%CI, 90.8-100.0)，中位无进展生存期（mPFS）达14.3个月（95%CI，9.2个月-不可评估），中位总生存期（mOS）仍在随访中，尚未达到。联合贝伐珠单抗队列2的ｍPFS达到16.4个月（未联合贝伐珠单抗的队列1为12.5个月）。结合临床中大部分复发或转移性宫颈癌患者的PFS约为6个月，该研究中QL1706联合方案将有望为复发或转移性宫颈癌患者带来治疗突破。

安全性方面，整体安全性可控，未观察到新的安全信号。基于上述研究结果，QL1706联合化疗±贝伐珠单抗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌的多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究正在进行中，患者招募已经结束，期待Ⅲ期临床研究能够延续前期良好结果，为临床应用奠定坚实基础，为复发或转移性宫颈癌治疗带来新的选择。

持续探索最佳治疗模式，改善肿瘤患者预后生存

如前所述，新型组合抗体在妇科肿瘤领域取得了令人欣喜的治疗突破，但目前大多数临床研究仍主要集中在二线及后线治疗阶段，期待未来可以应用于晚期一线治疗，通过与放疗和/或化疗的联合，实现“1+1＞2”或“1+1+1＞3”的疗效，让晚期妇科肿瘤患者延长生存的同时获得生活质量的改善。

作用机制优秀的药物需要更好的临床应用，在临床中我们遇到的每位患者的情况都不尽相同，需要为患者量身定制最佳治疗方案，包括治疗剂量或限制性毒性方面考量，治疗疗效、耐受性之间的权衡等。免疫治疗已经进入2.0时代，但妇科恶性肿瘤领域仍有较大的未被满足的临床需求，未来还需不断深耕，开展更多高级别证据的临床研究，以实现患者精细化管理，为患者带来最佳治疗获益。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编