间质-上皮细胞转化因子（MET）是非小细胞肺癌（NSCLC）中的重要驱动基因之一。近年来，针对MET通路异常的靶向治疗研究进展不断。在10月刚落下帷幕的2023年ESMO大会上，众多重磅研究结果公布，引领临床实践变革，其中MET靶点相关研究结果的公布也引发了医疗界同仁的广泛关注。为此，本期特邀上海长征医院唐昊教授分享2023 ESMO大会MET靶点研究最新进展，以期为临床实践带来了更多的启发与思考。
专家简介
呼吸与危重症医学科 主任
上海市优秀学术带头人、曙光学者
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员
中国医师协会呼吸医师分会青年委员
上海市医学会呼吸病学分会委员
上海市医学会变态反应分会委员
上海市医师协会呼吸医师分会委员
入选上海市浦江人才、上海市青年科技启明星
主持国家自然科学基金4项，发表SCI论文30余篇
MET 变异：跃进未来，
MET抑制剂势不可挡
靶向优选，两项真实世界研究力证METex14跳突NSCLC靶向治疗地位
自2020年至今，全球范围内已陆续上市了几款MET抑制剂，其中以特泊替尼VISION研究为代表的MET抑制剂临床研究奠定了MET 14号外显子跳跃突变（MET ex14跳突）晚期NSCLC这一人群的治疗标准。2023ESMO报道了MET ex14跳突NSCLC不同治疗模式的真实世界数据。
TOGETHER研究1：该研究探索了新型MET抑制剂未批准上市前，MET ex14 跳突NSCLC接受标准治疗的真实结局，并间接比较了与新型MET抑制剂治疗的疗效。该研究对接受化疗/免疫单药/免疫联合化疗/克唑替尼治疗的患者进行基于倾向评分重新加权的间接治疗比较 (ITC)，以匹配VISION 研究中组织学阳性（T+）使用特泊替尼的患者（一线[1L]，n=111；二线及后线[2L+]，n=97）。结果显示，对于1L 接受免疫单药治疗的患者，加权后的中位真实无进展生存期（rwPFS）为3.4个月，而1L特泊替尼的中位rwPFS显著提升，为15.9个月（HR 0.37；p＜0.01）。对于1L接受免疫联合化疗的患者，加权后的中位rwPFS为7.8个月，而1L特泊替尼的中位rwPFS为15.9个月（HR 0.57；p=0.07）。
图1：1L 特泊替尼与免疫单药(A)、免疫联合化疗(B)的rwPFS
尽管受到后续治疗的影响，1L特泊替尼的中位真实总生存期（rwOS）也更长，为29.7个月，而免疫单药、免疫联合化疗的中位rwOS分别为18.9个月（HR 0.64；p=0.05）和22.1个月（HR 0.77；p=0.38）。在2L+患者中也观察到相似的结果。这项大型回顾性分析表明了在采用新型 MET 抑制剂之前，接受免疫或者化疗等标准治疗的 MET ex14 跳突 NSCLC 患者的治疗结果较差。真实世界的数据表明，与 1L 化疗/免疫单药/免疫联合化疗相比，1L 使用特泊替尼的患者的PFS 和 OS 更长，提示METex14跳突NSCLC患者应尽早使用特泊替尼，可能会带来了更多的生存获益。
图2：1L 特泊替尼与免疫单药(A)、免疫联合化疗(B)的rwOS
无独有偶，RECAP研究2报告了卡马替尼与标准治疗（化疗/免疫/化疗联合免疫等）在德国国家基因组医学网络肺癌的真实世界数据。结果显示，相较于标准治疗，1L接受卡马替尼的患者显示出OS、PFS、客观缓解率（ORR）的显著获益，在2L中无统计学差异。1L和2L接受卡马替尼的患者的至中枢神经系统进展时间CNSprog均有显著获益。
评述：特泊替尼和卡马替尼是首批获批上市的MET抑制剂，其在临床试验中已展示出了出色的疗效。真实世界研究结果对于临床试验数据是很好的补充，它们提供了更广泛、更真实的疗效和安全性信息，并助力于临床治疗决策。本次ESMO大会公布的TOGETHER和RECAP这两项真实世界研究进一步证明了对于MET ex14跳突NSCLC的治疗，高选择性MET抑制剂特泊替尼和卡马替尼优于包括化疗、免疫在内的其他系统治疗方案，这为临床治疗决策提供了指导。此外新的MET抑制剂不断涌现。2023ESMO也展示了高选择性MET抑制剂伯瑞替尼在MET ex14跳突局部晚期或转移性NSCLC中的Ⅱ期结果3。这些结果为MET ex14跳突NSCLC靶向治疗增添了更多的证据和选择。
好药先行，靶向治疗精准发力
VISION研究用药顺序分析4：本次ESMO大会揭示了VISION研究中特泊替尼在既往经治的METex14跳突NSCLC患者中不同用药顺序的临床结局。VISION研究中149 例为经治患者，其中 92 例接受2L治疗，57 例接受 3L+ 治疗。结果显示，无论既往治疗方案（化疗/免疫/免疫联合化疗等）如何，经治患者使用特泊替尼的临床结局都有大幅改善。接受特泊替尼和既往方案患者ORR分别为45.0%和28.9%，中位DoR 分别为 12.6 个月和6.0 个月，mPFS 分别为11.0 个月和5.0 个月。这一结果提示特泊替尼在METex14跳跃突变的NSCLC患者在选择用药顺序时应尽早使。
表1：VISION研究特泊替尼2L+治疗顺序数据
评述：2023年先后两次公布的VISION研究用药顺序分析均提示，临床中应尽早使用特泊替尼，以最大限度地提高接受MET抑制剂治疗的获益人群比例。值得注意的是，VISION研究中约一半的老年患者接受了后续治疗（无论初治或经治），这一比例高于化疗或IO作为一线治疗的老年患者接受后续治疗的比例（20-30%）。另外研究此次还进一步披露了后线MET抑制剂再挑战的数据：在2L+特泊替尼治疗后的多种后续治疗方案中，MET抑制剂仍有较高的使用频率，48.6%（34/70）的患者接受了后续的MET抑制剂治疗。最佳客观缓解（BOR）包括2例部分缓解和10例疾病稳定。提示MET抑制剂后线再挑战仍有可能取得临床获益。
砥砺前行，II型MET抑制剂有望克服Ⅰ型MET-TKI耐药
2023ESMO的一项单臂、单中心的Ⅱ期临床研究探索了卡博替尼在MET异常肺癌患者中的治疗结果5。在纳入的24例患者中，20例患者已使用过MET抑制剂（克唑替尼15例，卡马替尼4例，特泊替尼1例）。研究结果显示，接受卡博替尼治疗后4例患者部分缓解，均为METex14跳突，其中3例为Ⅰ型MET抑制剂耐药患者，疾病稳定13例（其中1例为MET D1228N突变），ORR为17%，DCR为71%，中位PFS为6.3月，中位OS为8.7月。
图3：卡博替尼在MET异常肺癌患者中的疗效
评述：现有批准治疗MET变异肺癌患者的靶向药均为Ⅰ型MET抑制剂，如特泊替尼、卡马替尼等。卡博替尼作为小分子多靶点的Ⅱ型MET抑制剂，此前临床前研究显示其对Ⅰ型MET抑制剂的几种耐药突变敏感，此次公布的数据进一步提示卡博替尼对MET依赖的癌症具有抑制活性，或可用于治疗Ⅰ型MET抑制剂耐药的患者。
创新探索，MET-TKI在其他晚期实体瘤患者中的疗效
KSCSG AL 19-17研究6：本次ESMO大会上公布了一项篮子试验即特泊替尼用于MET变异的晚期或转移性实体瘤患者（标准治疗进展或不耐受）的疗效和安全性。研究主要终点是ORR，次要终点是PFS、OS、DCR和安全性。在纳入的35例患者（METex14跳突24例；MET扩增11例）中，24例患者为NSCLC，其余11例癌种分别为胃食管癌、头颈癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤和胆管癌。中位随访时间为19个月，所有患者的ORR为57.6%，其中MET ex14跳突NSCLC患者为60%，MET扩增NSCLC患者为66.7%，MET扩增其他实体瘤患者的ORR为71.4%。所有患者的中位PFS为8个月，中位OS为14个月。液体NGS检测出MET异常患者的ORR为81.3%，而未检测出MET异常患者的ORR为30%。整体安全性良好，不良事件大多为1级或2级。
表2：特泊替尼用于MET ex14跳突或MET扩增的晚期实体瘤患者的疗效
评述：MET 通路异常在许多实体瘤中发生，包括肺癌，乳腺癌、胃肠肿瘤、头颈癌等，而目前关于MET抑制剂在MET变异其他实体瘤患者中的疗效数据有限。该研究展示了特泊替尼在MET扩增的各类型肿瘤患者中的良好抗肿瘤活性和安全性，同时提示NGS液体检测MET 变异对于预测特泊替尼应答方面的潜在作用。
安全扶翼，保驾护航
安全性是影响患者治疗依从性和生活质量的关键因素。既往以特泊替尼等为代表的MET-TKI单药治疗已在METex14跳突NSCLC患者中证实耐受性良好。本次ESMO大会也公布了ADC药物Teliso-V单药治疗的c-Met过表达、EGFR野生型、非鳞状NSCLC的患者的PRO数据，治疗过程中相比基线观察到主要肺癌症状、躯体功能和生活质量等均有改善的趋势7。
此外对于MET抑制剂联合治疗的安全性，此前INSIGHT和INSIGHT2两项研究已表明双靶联合治疗安全性良好，本次ESMO大会进一步证实了这一结果。合并分析特泊替尼与EGFR-TKIs联合用药的安全性数据8表明对于既往经EGFR TKIs治疗后疾病进展的EGFRm MET扩增NSCLC患者，使用特泊替尼联合EGFR TKIs治疗耐受性良好，TRAEs主要为1-2级，包括腹泻、外周水肿和甲沟炎等，较少患者因TRAEs停药。同时也发现与METex14跳跃突变NSCLC患者相比，EGFRm MET扩增NSCLC患者的外周水肿发生率较低，可能是与患者更年轻或EGFR-TKIs联合用药相关。
评述：临床研究和真实世界的使用证实了MET-TKI单药的安全性。Teliso-V作为一种新型的MET抑制剂，其单药安全性得到初步证实，仍需进一步的数据积累。对于双靶联合治疗目前也观察到整体安全性良好，或将为EGFR-TKIs耐药后MET扩增的NSCLC患者提供一种可耐受的去化疗口服靶向治疗选择。
精准检测，掌握MET变异检测密码
对于METex14跳突的检测，目前的技术已比较成熟。2023ESMO大会再次更新了VISION研究中组织活检（TBx）和液体活检（LBx）用于MET ex14跳突检测的分析结果9。尽管液体活检阳性L+患者肿瘤负荷更高，但研究中无论何种检测特泊替尼在初治和经治的METex14 NSCLC患者中都具有持久疗效，其中T+/L+ 患者的 ORR 略高，而T+/L- 患者的长期指标DoR、PFS 和 OS 等更长。此结果也证实TBx和LBx均可用于METex14跳突检测，两者互为补充，允许更多患者从靶向治疗中获益。对于MET扩增的检测，FISH 和NGS是目前常用的两种技术手段。但2023ESMO的一项研究又再次提示针对MET扩增，NGS 和 FISH的检测结果没有表现出令人满意的一致性，这可能是由于 MET基因拷贝数计数存在较高的异质性。因此，鉴于NGS检测缺乏确定拷贝数变异阳性的标准，FISH检测仍是必要的补充10。
总结
MET靶点的最新研究成果展示了MET抑制剂在MET通路异常NSCLC患者中的稳健疗效和可耐受的安全性。随着更多临床研究数据的逐步披露，MET靶点的诊疗日益完善，为此类患者带来了更大的生存希望，也为临床医生提供了重要的参考信息，同时为开发更有效的抗肿瘤治疗方案提供了指导。期待未来能够深入研究来满足MET变异NSCLC患者全程管理的临床治疗需求，同时更多的探索MET抑制剂在其他实体瘤中的应用，从而为更多患者提供更有效的治疗选择，进一步改善患者的生存和生活质量。
1. Petros Christopoulos, et al. 2023 ESMO ABSTRACT 1381P.
2. Anna Kron, et al. 2023 ESMO ABSTRACT 1383P.
3. Jin-Ji Yang, et al. 2023 ESMO ABSTRACT 1379P.
4. Santiago Viteri, et al. 2023 ESMO ABSTRACT 1380P.
5. Guilherme Harada, et al. 2023 ESMO ABSTRACT 1384P.
6. Eun Joo Kang, et al. 2023 ESMO ABSTRACT 2304P.
7. Shun Lu, et al. 2023 ESMO ABSTRACT 1413P.
8. Ernest Nadal, et al. 2023 ESMO ABSTRACT 1358P.
9. Christian Rolfo, et al. 2023 ESMO ABSTRACT 1382P.
10. M. Salido, et al. 2023 ESMO ABSTRACT 1386P.
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