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【遇见MET】卡马替尼的结构特性和生化特性？

2023年11月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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MET突变或扩增是肺癌治疗领域的关注热点之一。MET14外显子跳跃突变（METex14跳突）的分子机制主要是METex14跳跃，导致c-CBL酪氨酸结合位点丢失，从而引起蛋白酶体介导的c-MET蛋白降解降低，最终致使下游信号通路的持续激活，进而导致肿瘤的发生与发展。

卡马替尼（Capmatinib）是一种强效、口服、选择性、ATP竞争性Ib型c-Met激酶抑制剂，平均IC50 为0.13nM。对c-MET具有高度选择性，能有效抑制c-MET依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并能有效诱导细胞凋亡，并具有抗肿瘤活性。其作用机制是卡马替尼选择性与c-MET结合，从而抑制c-MET磷酸化以及信号转导，进而诱导肿瘤细胞凋亡^[1]。

此前，FDA曾授予卡马替尼突破性疗法认定，并于2020年分别经FDA及日本厚生劳动省获批用于一线和经治（无论先前治疗类型）的METex14跳突的NSCLC患者。

卡马替尼的高选择性得益于其与MET的结合模式。与卡马替尼结合的MET激酶结构域的结构建模显示，Y1230的苯酚分子直接与卡马替尼的中心芳香环结合，发生π堆叠作用。与卡马替尼的中心芳香环结合，而D1228与K1110形成盐桥，将MET激活环稳定在支持 Y1230 与卡马替尼相互作用所必需的构象中（图2）。虽然Y1230和D1228在IGF1-R和KDR等其他酪氨酸激酶中是保守的，但活化环残基与螺旋C残基之间的多种疏水相互作用也稳定了活化环的必要构象^[2]。

图1. 卡马替尼化学结构式(INC280, INCB28060)^[2]

图2. 卡马替尼与ME 激酶结构域结合的结构模型^[2]

参考文献

1. Liu, X., et al., A novel kinase inhibitor, INCB28060, blocks c-MET-dependent signaling, neoplastic activities, and cross-talk with EGFR and HER-3. Clin Cancer Res, 2011. 17(22): p. 7127-38.
2. Baltschukat, S., et al., Capmatinib (INC280) Is Active Against Models of Non-Small Cell Lung Cancer and Other Cancer Types with Defined Mechanisms of MET Activation. Clin Cancer Res, 2019. 25(10): p. 3164-3175.

审批码TAB0013416-39127，有效期至2024-11-26，资料过期，视同作废

责任编辑：CY
排版编辑：Lillian