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以TROP-2为靶点的抗体-药物偶联物在肺癌中的研究进展

2023年11月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在过去的几十年里，已经做出了一些努力来实现肺癌的个性化肿瘤治疗。靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）的发展已经彻底改变了当前非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，后者也适用于广泛期小细胞肺癌（SCLC）。尽管如此，对新型治疗靶点的需求仍在增长。
滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen2，TROP-2）是一种I型跨膜细胞表面糖蛋白，最初被认为是滋养层细胞的表面标志物，但后来发现它在许多实体肿瘤中表达量增加，而在正常组织中表达量较少，这样的表达差异使 TROP-2 成为肿瘤治疗的潜在靶标，在癌变和肿瘤进展中起着至关重要的作用。自2014年首次在临床试验中测试抗TROP2治疗以来，已经开发了多种药物，并且2020年4月首个靶向TROP-2抗体-药物偶联物（ADC）成功获批上市，使得TROP-2成为肿瘤靶向治疗的明星靶标，并引发了以其为靶点的ADC研发热潮。目前，已有多个以TROP-2为靶点的新型ADC药物进入临床研究阶段。小编将结合最近的国内外相关综述^[1,2]，介绍TROP-2的结构和功能、在肺癌中的表达以及TROP-2靶向ADC药物在肺癌中应用的最新研究进展。

TROP-2的结构和功能

TROP-2又名肿瘤相关钙信号转导子2（tumor-associatedcalcium signal transducer 2，TACSTD-2），是由TACSTD2基因编码的一种I型跨膜细胞表面糖蛋白。TROP-2分子由323个氨基酸组成，分子量为36 kD，根据不同氨基酸所在位置和功能分为疏水前导肽（第1-26位氨基酸）、胞外区（第27-274位氨基酸）、跨膜区（第275-297位氨基酸）和细胞质尾部（第298-323位氨基酸）。TROP-2 蛋白的N端是一个胞外区（ECD），它通过与胞内区（ICD）相连的单向跨膜螺旋（TM）固定在细胞膜上。TROP-2-ICD 结合序列磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）高度保守，在TROP-2信号传导中起调节作用。TROP-2-ICD 除 PIP2 结合基序外，还包含一个保守的丝氨酸（S303）磷酸化位点，其磷酸化状态影响细胞周期进程。研究发现，TROP-2在不同肿瘤细胞的增殖和迁移中发挥着重要作用：其可能通过激活磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶 B（PI3K/Akt）信号通路促进骨肉瘤细胞和胆囊癌细胞的增殖和迁移；另外，TROP-2可能通过EGFR/Akt和DSG2/PG/β-catenin途径降低桥粒芯糖蛋白2（desmoglein 2，Dsg2的表达，促进胃癌细胞的侵袭和迁移。然而，也有证据表明，TROP-2在某些癌症类型中具有相互矛盾的生物学作用，可能作为肿瘤抑制因子或激活因子发挥作用。迄今为止，没有证据表明致癌转化是由TROP-2的分子改变/突变诱导的，有些学者推测表达TROP-2的癌可能被归类为非癌基因成瘾类别。

TROP-2在肺癌中的表达

一些人体器官表达TROP-2蛋白和mRNA，如肺、胰腺、结直肠和皮肤，而TROP-2表达的细胞位置是高度可变的。值得注意的是，TROP-2首先在滋养细胞中被发现，在胚胎发生和胎儿发育中起着至关重要的作用。不同的上皮性癌症(如宫颈癌、前列腺癌、甲状腺癌、尿路上皮癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、类癌)在膜和/或细胞质水平上表达高水平的TROP-2。此外，TROP-2过表达被证明是几种实体瘤的不良预后因素。因此，有研究显示，TROP-2过表达与上皮癌患者的低生存率相关。具体来说，TROP-2的过表达似乎在肺癌中特别普遍，比如60%以上的鳞状细胞癌，42%-64%的腺癌，20%的高级神经内分泌肿瘤。有趣的是，有研究结果根据TROP-2过表达在不同肺癌亚型中描述了不同的肺癌特异性死亡率，强调了高表达腺癌的死亡率增加。此外，最近的一项研究表明，尽管抗癌治疗，主要是靶向治疗和放疗，可以部分改变肺癌患者TROP-2的表达，但特异性治疗前后TROP-2的表达没有显著差异。

以TROP-2为靶点的ADC

以化疗为基础的治疗策略是实体癌的支柱治疗方法，包括肺癌。ADC通过抗体-抗原相互作用在肿瘤细胞中传递小的细胞毒性分子，使健康组织免受细胞毒性损伤。有趣的是，尽管内化化疗药物导致肿瘤细胞“直接”死亡，但凋亡细胞或ADC可能会向细胞外空间释放可能导致旁观者细胞死亡的细胞毒性成分。随着生物工程领域不断发展，ADC变得越来越复杂，并获得了不同的FDA批准，首先用于血液恶性肿瘤，然后用于实体癌。这种靶向方法已经在多种肿瘤组织学中得到了测试和批准。随着最近针对非小细胞肺癌（NSCLC）中人表皮生长因子受体2(HER2)的ADC的研究成果面世，其在肺癌中的应用显示出令人满意的成果。下面介绍几种以TROP-2为靶点的ADC：

Sacituzumab govitecan（IMMU-132）

IMMU-132是首个被批上市的靶向TROP-2的ADC，主要用于转移性乳腺癌及其他实体肿瘤的治疗，由抗TROP-2单克隆抗体Sacituzumab与topoi-somer酶抑制剂SN-38(伊立替康代谢物)通过cleava-ble CL2A连接物偶联而成。有效载荷SN-38是一种中等细胞毒性药物，与hRS7偶联而不影响TROP-2靶向和抗体药代动力学。经过多次体外和体内试验，CL2A被选择为临床使用的首选连接体。Sacituzumab govitecan在几种实体癌症(包括肺癌)的异种移植模型中进行了评估，提供了初步的活性信号。

SKB264

SKB264是一种新型以TROP-2为靶点的ADC，以2-甲基磺酰基嘧啶为连接物，偶联其有效载荷(KL610023)，一种belotecan衍生物拓扑异构酶抑制剂。最近发表的体外和体内分析表明，与sacituzumab govitecan相比，SKB264的半衰期更长，靶向作用更强，抗肿瘤活性更好。目前，SKB264治疗晚期或转移性NSCLC的临床试验共有两项被批准。其中，2022年4月，一项II期临床试验（NCT05351788）被批准用于评估SKB264 联合KL-A167治疗晚期或转移性NSCLC的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性；2023年4月，一项II期临床试验（NCT05816252）被批准用于评估SKB264作为单一疗法或联合疗法治疗晚期或转移性NSCLC的安全性、耐受性和客观反应率。

JS-108（DAC-002）

JS-108是由杭州DAC生物科技有限公司和上海君实生物科技有限公司开发，是一种新型靶向TROP-2的ADC，由抗TROP-2的重组人源化单克隆抗体通过2,3-二取代的长侧链不可裂解智能连接子与微管溶菌素（tubulysinB）类似物Tub196偶联组成。Tub196是一种微管蛋白抑制剂，通过抑制微管蛋白聚合从而诱导细胞凋亡，因此其抗瘤谱可扩展至对拓扑异构酶抑制剂耐药的肿瘤。此外，JS-108使用非裂解性连接子，其在溶酶体内不会断裂释放游离药物，因此不会产生“旁观者效应”，从而避免对非靶细胞的毒性。NCT04601285是一项关于JS-108首次人体I 期临床试验研究，旨在评估JS-108对晚期实体肿瘤患者的安全性、耐受性、PK谱和疗效。

FDA018

FDA018是由上海复旦张江生物制药有限公司开发的靶向TROP-2的抗肿瘤 ADC，其有效载荷和连接物未公开。国家药品监督管理局（NMPA）已允许FDA018 进入I期临床试验（NCT05174637），旨在评估 FDA018 对晚期（转移性）实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。

GQ1003

GQ1003是Gene Quantum Healthcare公司基于其专有技术平台（智能连接酶催化偶联（ILDC）研发平台）开发的TROP-2靶向ADC药物，三星生物负责该候选药物的生产工艺技术开发服务。目前，GQ1003 处于临床IND阶段，用于治疗NSCLC、乳腺癌以及其他实体肿瘤。

小结

Anti-TROP-2 ADC代表了一种创新的即将到来的武器，可以治疗非小细胞肺癌和小细胞肺癌亚型，目前正在进行的几项试验还没有结果。该药物在整个肺癌治疗途径中的单用或联合应用，潜在预测获益的生物标志物的鉴定，以及特殊毒性（如间质性肺疾病）的妥善管理和影响将成为下一个需要回答的问题。

参考文献

[1] Lorenzo Belluomini, etc. Antibody-drug conjugates (ADCs) targeting TROP-2 in lung cancer [J]. Expert Opinion on Biological Therapy. 2023.
[2] 孙丽平, 苗庆芳. 以TROP2 为靶点的抗体偶联药物相关研究进展[J]. 中国医药生物技术. 2023,18(5):428-434.

*本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放。
审批编码：CN-20231117-00004

责任编辑：肿瘤资讯-LEM
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