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【遇见MET】MET抑制剂的耐药机制是什么？

2023年11月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，针对肿瘤驱动基因的靶向药物不断涌现。间质-上皮细胞转化因子（MET）被认为是继EGFR、ALK和ROS1之后另一个重要的肿瘤驱动基因。

由MET基因编码的蛋白为c-MET，也称为肝细胞生长因子受体（HGFR），属于酪氨酸激酶受体超家族，主要表达于上皮细胞。肝细胞生长因子（HGF）是目前发现的唯一的c-MET配体，属于纤维蛋白溶酶原家族，主要表达于间质细胞。HGF能够与c-MET的细胞外结构域结合，激活众多下游信号通路。HGF/MET信号通路异常激活主要包括MET 14外显子跳跃突变、MET基因扩增和c-MET蛋白过表达等。根据HGF/c-MET信号通路中作用位点的不同，可将MET抑制剂分为3大类：抗HGF单克隆抗体、抗c-MET单克隆抗体和小分子TKI。目前研究最多且最具有治疗潜力的是小分子MET-TKIs。

MET-TKIs可分为3种类型：Ⅰ型TKI是ATP竞争性抑制剂，其中又分为Ⅰa型和Ⅰb型，Ⅰb型TKI可以结合的位点较少，故特异性较高，临床上常用的赛沃替尼和特泊替尼等均属于Ⅰb型MET-TKI；Ⅱ型MET-TKIs一般为多靶点TKIs，不仅作用于ATP结合位点，还能通过管家基因突变进入非活性DFG-out构象形成的疏水口袋，对产生二次突变的MET仍具有抑制作用。卡博替尼属于此类；Ⅲ型MET-TKIs作用于与ATP结合位点完全不同的变构位点，目前尚无药物进入临床研究阶段。

但是，与其他靶向药物一样，MET抑制剂的耐药难以避免。目前已经有多项研究探索了MET-TKIs的耐药机制。一般认为，MET-TKI的耐药机制可分为原发性耐药「也称靶内改变（On-target）」和继发性耐药机制「靶外获得性耐药（Off-target）」两大类。

• 原发性耐药机制：MET-TKIs通过特定氨基酸上的疏水相互作用而与c-MET的ATP口袋紧密结合。MET抑制剂体外试验研究显示，MET基因中D1288和Y1230突变可能导致Ⅰ型MET-TKIs耐药，L1195和F1200突变可能导致Ⅱ型MET-TKIs耐药，但Ⅰ型和Ⅱ型MET-TKIs之间无交叉耐药现象^[1]。另有研究表明HGF/MET的下游信号通路改变，如PI3K信号通路突变，是MET抑制剂原发耐药的潜在机制之一^[2]。

• 继发性耐药机制：在应用MET抑制剂初始治疗有效后，可能出现新的MET结构域改变，从而导致继发性耐药的发生。靶外突变包括EGFR、BRAF、KRAS扩增等旁路机制；另外，仍有一部分耐药机制尚不明确。Han等报道了1例MET 14外显子突变的晚期肺肉瘤样癌患者应用赛沃替尼治疗后出现耐药，二次活检提示新出现了成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）、EGFR和KRAS的基因扩增^[3]。Le等发现METex14 基因突变经常与其他潜在的驱动致癌基因同时出现。研究结果表明继发性MET突变是MET-TKI耐药机制，获得性RET融合或EGFR突变可能是新的耐药机制，但未来仍需更多证据阐明^[4]。此外，Gonzalo Recondo等从基因组学的角度进行研究发现，KRAS 突变也与MET-TKIs的耐药性有关。KRAS G12D 突变可导致对MET-TKIs的耐药^[5]。

图1. MET-TKIs耐药机制^[5]

参考文献

1. Fujino, T., et al., Sensitivity and Resistance of MET Exon 14 Mutations in Lung Cancer to Eight MET Tyrosine Kinase Inhibitors In Vitro. J Thorac Oncol, 2019. 14(10): p. 1753-1765.
2. Jamme, P., et al., Alterations in the PI3K Pathway Drive Resistance to MET Inhibitors in NSCLC Harboring MET Exon 14 Skipping Mutations. J Thorac Oncol, 2020. 15(5): p. 741-751.
3. Han, S., et al., Response and acquired resistance to savolitinib in a patient with pulmonary sarcomatoid carcinoma harboring MET exon 14 skipping mutation: a case report. Onco Targets Ther, 2019. 12: p. 7323-7328.
4. Le, X., et al., Landscape and Clonal Dominance of Co-occurring Genomic Alterations in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring MET Exon 14 Skipping. JCO Precis Oncol, 2021. 5.
5. Recondo, G., et al., Molecular Mechanisms of Acquired Resistance to MET Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients with MET Exon 14-Mutant NSCLC. Clin Cancer Res, 2020. 26(11): p. 2615-2625.

审批码TAB0013416-39105，有效期至2024-11-26，资料过期，视同作废

责任编辑：CY
排版编辑：Lillian