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【遇见MET】MET基因异常与EGFR-TKI耐药的关系？

2023年11月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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MET 基因概览

MET是近年新兴的具有靶向价值的致癌驱动基因。MET基因也称为c‑MET，位于人类第 7 号染色体长臂 7q21‑31。MET基因编码的MET蛋白属于酪氨酸激酶受体，其天然配体肝细胞生长因子（HGF）能够与MET的细胞外结构域结合，促使 MET 发生二聚化、酪氨酸磷酸化，从而激活众多下游信号通路，包括PI3K‑AKT、RAS‑MAPK、STAT 和 Wnt/β‑catenin等，对细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭及血管生成等起到重要的调控功能，在正常情况下，MET通路在胚胎形成、肝脏再生、伤口愈合等生理功能上发挥着重要作用^{[1, 2]}。

MET基因异常表现形式包括MET基因14号外显子跳跃突变、MET基因扩增、MET激酶域突变和MET融合和MET蛋白过表达等，均可能导致MET信号通路的异常激活，从而引起肿瘤的发生发展^[3]。

MET结构及其下游信号通路^[4]

MET 基因扩增与EGFR-TKI耐药机制的关联解读

MET基因扩增是指该基因拷贝数（gene copy number，GCN）增加，可作为原发性肿瘤驱动基因变异之一，多种实体肿瘤中都有发现。MET基因扩增更常继发于其他驱动基因阳性NSCLC患者靶向治疗后，是EGFR‑TKI耐药的重要机制之一。继发MET基因扩增在EGFR信号通路被EGFR-TKI抑制时，作为旁路信号途径绕过EGFR激活下游通路导致耐药。不同代EGFR-TKI耐药后出现MET基因扩增比例不尽相同。在对第三代TKIs耐药的EGFR独立机制中，MET扩增、HER2扩增，涉及受体，如胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）、参与MAPK-PI3K信号通路，如BRAF）的基因突变或扩增和组织学转化/表型改变。临床研究表明，当第三代EGFR‑TKIs代表药物---奥希替尼作为一线治疗时，通过NGS测序对 ctDNA 分析，MET扩增在15%的患者中检测到。此外，MET扩增也可能代表了对奥希替尼的内在耐药性的潜在机制^[5]。

在EGFR独立耐药性方面，包括MET、HER2和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）扩增在内的改变，包括RAS-MAPK/ERK和PI3K-AKT通路在内的旁路信号激活以及组织学转化/表型改变也已被证实。

图2. 奥希替尼的耐药性机制和克服耐药性的潜在治疗策略[6]

参考文献

1. Bouattour, M., et al., Recent developments of c-Met as a therapeutic target in hepatocellular carcinoma. Hepatology, 2018. 67(3): p. 1132-1149.
2. Wu, Y.L., et al., Does c-Met remain a rational target for therapy in patients with EGFR TKI-resistant non-small cell lung cancer? Cancer Treat Rev, 2017. 61: p. 70-81.
3. Recondo, G., et al., Targeting MET Dysregulation in Cancer. Cancer Discov, 2020. 10(7): p. 922-934.
4. Fujino, T., K. Suda, and T. Mitsudomi, Emerging MET tyrosine kinase inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer. Expert Opin Emerg Drugs, 2020. 25(3): p. 229-249.
5. Wu, L., et al., Development of EGFR TKIs and Options to Manage Resistance of Third-Generation EGFR TKI Osimertinib: Conventional Ways and Immune Checkpoint Inhibitors. Front Oncol, 2020. 10: p. 602762.
6. Di Noia, V., et al., Treating disease progression with osimertinib in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer: novel targeted agents and combination strategies. ESMO Open, 2021. 6(6): p. 100280.

审批码TAB0013416-39124，有效期至2024-11-26，资料过期，视同作废

责任编辑：CY
排版编辑：Lillian