我国是胃癌高发国家，我国胃癌新发病例数位居全球第1位，发病形势非常严峻。而且，早期胃癌占比很低，大多数发现时已是进展期。近年来，免疫治疗重塑了晚期胃癌的治疗格局，并为胃癌治疗窗口前移提供了新思路。今年ESMO年会上，全球III期注册研究RATIONALE-305全人群数据以LBA重磅发布，其出彩的生存获益数据，刷新了全球全人群生存纪录，得到了国际上的普遍认可，彰显了中国创新药的蓬勃力量。
【肿瘤资讯】特邀天津医科大学肿瘤医院梁寒教授进行专访，介绍了RATIONALE-305研究对我国晚期胃癌一线免疫治疗格局带来的影响和意义，并对可切除胃癌围手术期免疫治疗的应用进行了展望。
本期特邀专家——梁 寒 教授
专家介绍
天津医科大学肿瘤医院胃癌中心 主任
中国抗癌协会 理事
中国抗癌协会胃癌专业委员会 主任委员
中国医师协会肿瘤外科专业委员会 候任主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会 副主任委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会 副主任委员
中国研究型医院学会加速康复外科专委会 胃肠学组副组长
中华医学会肿瘤学会胃肠学组 副组长
中国抗癌协会整合医学专业委员会 常委
卫生部全国肿瘤规范化诊治专家委员会 委员
国家胃癌质控专家委员会执委会 委员
天津市抗癌协会胃癌专业委员会 主任委员
《中国肿瘤临床》杂志常务 副主编
免疫黄金时代如何突破胃癌治疗困局？
梁寒教授：中国是胃癌大国，根据GLOBOCAN 2020估计，我国胃癌新发病例数位居全球第1位，占全球新发病例的42%[1-2]。目前，其新发病例数和死亡病例数分别位列我国恶性肿瘤发病和死亡的第2位和第3位[3]。与西方国家不同，我国胃癌异质性较高，患者生物学特点以及临床特性等存在较大差异，且症状隐匿，多数患者一经发现即进展到中晚期，有的甚至失去了手术治疗的最佳时机，早期胃癌患者占比不到20%[4]。晚期胃癌预后不佳，5年生存率低。因此，我国对于胃癌药物治疗有很强的、未被满足的临床需求。
以往，晚期胃癌的治疗主要以化疗为主，但是，化疗的毒性和不良反应会影响患者的身体健康和生活质量，而且治疗效果有限，中位总生存期（OS）不超过1年，生物学行为较差的类型获益率更低。近年来随着靶向药物、免疫治疗药物的出现，晚期胃癌治疗逐渐打开局面。特别是免疫检查点抑制剂的加入，显著改善了晚期胃癌患者的预后，改变了治疗前景，目前已经成为HER2阴性晚期胃癌的一线标准治疗方案。目前已经有多款免疫治疗药物获批晚期胃癌一线治疗的适应症，但是这些药物的疗效和安全性各有不同，最佳治疗方式和疗效预测标志物也还没有形成共识。不断开发疗效更强、更安全，适用于更广泛人群的免疫治疗药物和方案成为了目前临床的研究热点。
然而，胃癌的治疗仍面临以下难点。首先，虽然胃癌的发病和死亡率近年来稍有下降，但我国胃癌以中晚期为主、具有高度异质性，仍然是威胁国人生命健康的大敌。其次，治疗靶点极度缺乏，现有靶点HER2阳性率只有8%。此外易出现耐药，耐药后治疗策略匮乏。因此，胃癌目前监测评价手段非常局限，主要以患者样本的回顾性分析为主。
刷新全球全人群生存纪录
晚期胃癌生存获益“卷”出新高度
梁寒教授：回顾免疫治疗在胃癌领域的探索应用，一路挑战与收获并存。ATTRACTION-2研究[5]奠定了胃癌三线及其后线免疫治疗的地位，填补了胃癌免疫治疗的空白。随后，从2017年起，CheckMate 649[6]、ATTRACTION-4[7]、ORIENT-16[8]、KEYNOTE-811[9]等多项重磅研究，诠释了免疫治疗在胃癌治疗领域从三线治疗，到挺进一线治疗的重要历程，意味着更多胃癌患者可以在一线治疗获益。近年来的研究证实，无论是HER2阴性还是HER2阳性的晚期胃癌患者，免疫治疗逐渐发展为联合用药，并成为一线治疗的新标准。替雷利珠单抗作为我国自主研发的PD-1单抗，在一众PD-1单抗中脱颖而出，收获了诸多亮眼成绩。早在今年年初ASCO GI大会上，中国学者牵头的全球多中心、随机双盲对照Ⅲ期临床试验RATIONALE-305公布了PD-L1阳性人群的研究结果，在亚洲患者中，替雷利珠单抗联合化疗组患者中位OS获得了19.3个月的突破性生存纪录[10]。今年欧洲肿瘤学会（ESMO）年会上再传捷报，RATIONALE-305全人群数据以LBA口头报告重磅公布。在全人群中，替雷利珠单抗联合化疗组患者中位OS达到15个月，死亡风险降低20%。此外，替雷利珠单抗联合化疗组患者中位缓解持续时间（DoR）可达8.6个月，近1/3缓解患者的持续缓解时间超过2年，意味着更多患者延缓了疾病进展，获得了长期的高质量生存[11]。RATIONALE-305这次全人群数据的公布，为临床带来了更好的效果和更优的选择。
随着基因组学的发展，靶向、免疫等创新药物的不断研发，胃癌的综合治疗进入了精准医学时代。精准治疗的前提是精准诊断。目前临床中决策免疫治疗最常用的指标有如下四个：错配修复（MMR）或微卫星不稳定（MSI）、HER2、程序性死亡配体-1（PD-L1）、EB病毒，其中HER2被公认为是胃癌重要的biomarker。其中MMR、HER2、PD-L1多采用免疫组化检测，MSI则采用聚合酶链式反应(PCR)或二代基因测序（NGS）检测。通过对此类指标的常规检测来实现精准的免疫治疗。总之，免疫疗法的问世为胃癌注入了全新的活力，为中晚期胃癌患者带来了更多的希望。
胃癌围手术期免疫治疗势头正劲
未来行向何方？
梁寒教授：根据中国胃肠肿瘤外科联盟的统计数据，我国局部进展期胃癌（LAGC）患者比例高达70.8%[2]。对于进展期胃癌，特别是ⅢB及ⅢC期的患者，其根治术后的5年总生存（OS）率仍难以突破50%[12]。围术期的化疗，已经成为我们中国局部进展期胃癌患者的一个标准的治疗模式。对多数分期较晚的LAGC，围手术期治疗模式相较于标准根治术联合术后辅助化疗的模式，能进一步改善患者生存。
中国RESOLVE研究[13]是一项随机、多中心、开放性标签III期临床试验，是首次在局部进展期胃癌患者中直接比较新辅助治疗与辅助治疗的大规模随机研究。研究共纳入1022例患者，按照1:1:1的比例将患者随机分配至术后CapOx、术后SOX或围手术期SOX组，并接受标准的D2淋巴结清扫的胃切除术。主要终点为3年无病生存（DFS）率，次要终点是5年总体生存率（5年OS%）和安全性。今年ESMO大会上，RESOLVE研究公布了治疗后5年的生存率结果，随访结果显示，SOX围手术期治疗与术后CapOx相比改善患者5年OS% (60.0% vs 52.1%；HR 0.79，95%CI [0.62-1.00]，P=0.049)，SOX围手术期治疗较CapOx显著降低21%的死亡风险。在5年OS%方面，SOX术后辅助治疗非劣于术后CapOx（61.0% vs 52.1%；HR 0.77，95%CI [0.61-0.98]， P=0.033)。SOX围手术期治疗与术后CapOx相比显著改善患者5年DFS% (53.2% vs 45.8%；HR 0.79，95% CI[0.63-0.98]；P=0.034)。在5年DFS%方面，SOX术后辅助治疗非劣于术后CapOx (50.8% vs 45.8%，HR 0.86，95%CI[0.69-1.06]，P=0.164)。同时，未观察到额外的不良事件。因此，在接受D2胃切除手术的G/GOJ腺癌患者中，与术后CapOx相比，围手术期SOX治疗改善了生存，而术后SOX与术后CapOx相比不逊。围手术期SOX方案可被视为局部进展期胃癌患者的新治疗选择。
另外，今年ESMO年会的另一大看点就是同时公布了KEYNOTE-585[14]和MATTERHORN[15]这两个国际多中心III期研究的结果。其中KEYNOTE-585研究主要队列中，免疫加化疗组患者的病理完全缓解（pCR）率较对照组显著提高（12.9% vs 2.0%，P＜0.0001），在主要队列（中位EFS分别为44.4个月vs. 25.3个月;HR 0.81;95% CI 0.67~0.99;P=0.0198）或主要加FLOT队列（中位EFS为45.8个月vs. 25.7个月;HR 0.81;95% CI 0.68~0.97,P=0.011）中,主要队列的中位总生存期（另一个主要终点）为帕博利珠单抗组60.7个月，安慰剂组为58.0个月（HR 0.90;95%CI 0.73~1.12）。MATTERHORN研究（NCT04592913）发布了近期的研究结果，显示与安慰剂组相比，度伐利尤单抗联合FLOT可观察到具有显著统计学意义的pCR的改善（19% vs 7%；P＜0.00001），且治疗安全、可耐受。MATTERHORN研究仍在开展中，OS、EFS是否能获益，我们将拭目以待。
总而言之，免疫治疗在胃癌领域取得丰硕成果，从后线起步，逐步向前线推进，免疫联合化疗已经是晚期胃癌一线的标准治疗；从晚期到辅助、新辅助不断发展，大量的临床研究亟待收获结果，给患者带来更多机会；此外，免疫治疗已从泛人群转向精准检测的人群。相信随着免疫治疗经验的累积、研究的深入，胃癌将迎来全新的治疗格局。
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