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抗体-药物偶联物的耐药机制分析

2023年11月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

抗体-药物偶联物（Antibody-drug conjugates, ADC）是一种针对与细胞毒性载荷相关的特定抗原的抗体，它为化疗和其他生物活性载荷的特异性递送提供了机会，从而最大限度地减少了副作用。近年来，ADC在多种实体肿瘤中的成功试验表明，ADC是有效的，毒性有限，在某些情况下优于传统的化疗。虽然这些药物取得了显著的成功，特别是在转移性肿瘤情况下，但几乎所有接受ADC治疗的晚期患者都会产生耐药性，并需要改变治疗方案。所以，明确ADC耐药的机制受到高度关注，希望能通过此开发下一线治疗方案并扩大现有疗法的治疗窗口。本期小编结合国内外对ADC药物耐药机制的相关研究报道为读者提供相关思路。

虽然关于ADC药物的耐药机制并不十分明确，从目前研究来看，对耐药机制的探索包括临床前模型和临床研究，从基因组学到蛋白质组学，甚至直接可视化耐药细胞系。这些研究对耐药机制进行分类，为未来的研究提供了方向，并为药物开发提供新的靶点，从而扩大抗体-药物偶联物的疗效^[1,2]。

抗原表达

对于肿瘤患者而言，前期的多线治疗会影响肿瘤细胞表面抗原的表达水平，使ADC不能与其发生相对特异性的结合，从而不能发挥ADC 药物的细胞毒性作用。有ADC临床研究表明，对ADC耐药细胞的HER2 表达呈现较低水平。为了克服这一耐药机制，新一代的ADC药物通过优化可剪切的连接体，使药物发挥“旁观者效应”，从而逆转ADC在HER2 低表达水平时的耐药。也有研究发现，对ADC耐药的乳腺癌细胞株能够通过恢复HER2 的表达水平逆转耐药表型。然而，抗原配体的存在以及截断的抗原胞外成分也会影响ADC药物的敏感性，而且随着用药周期的增加，这一效应可能会愈发明显。有部分试验结果证实了神经调节蛋白作为人表皮生长因子受体3（HER3）的配体，即抗原配体，会促进HER2同HER3异源二聚化，从而降低ADC的疗效，也降低其发挥细胞毒性的作用。另外，ADC对HER2阳性细胞的作用效果会受到下游信号微囊蛋白1(caveolin-1，CAV1)通路的影响，使得ADC发挥作用的步骤停滞在了识别的第一步，也就影响后续药物进入溶酶体、被分解释放有效成分的进程，从而导致肿瘤细胞对药物的敏感性降低。另外一些研究提出提高抗原的表达水平一定程度上也会影响药物的有效性。当表面抗原水平增高，药物暴露浓度会相对不足，从而导致耐药的发生，但竞争性结合是否影响耐药目前尚未验证。

ADC作用过程

ADC作用过程的复杂性本身为耐药性的出现提供了许多可能的机会。在许多情况下，特别是在具有不可切割连接体的ADC中，在ADC释放其有效载荷之前，它通常会结合靶抗原，被内化到细胞内，并在细胞内处理。在临床前研究中，一些引起耐药的原因，特别是细胞内机制很难被证明是耐药的驱动因素，只能根据对治疗耐药模型的观察得出了一些推论。

（1）内吞和迁移障碍

ADC药物的内化主要有三种途径：一是通过网格蛋白（包涵素），这是ADC药物吸收最主要的途径；二是通过细胞膜穴样内陷实现内化；三是通过胞吞作用实现药物的吸收。前两者都具有一定的抗原依赖性，这与前面提到的抗原水平表达所致的耐药机制不谋而合。而胞吞作用则不需依赖抗原也可进入胞内，那么，当该结构发生异常以及适配器的功能发生障碍时，药物的内吞及迁移过程会受到抑制，使药物不能够有效地进入细胞内发挥作用，从而产生相关的耐药性。近期一项研究表明，对于非内化的ADC药物能够靶向定位于肿瘤细胞分泌的Gal-3BP蛋白，并聚集在肿瘤细胞的表面，从而减少对正常组织的毒性作用，可能具有更强的治疗效果和更好的安全性，从而克服内化过程障碍引起的耐药，更为详细的机制有待进一步探究。

（2）溶酶体功能障碍

正常情况下，当ADC药物进入溶酶体后，会在溶酶体酶或相关的蛋白水解酶的作用下，释放出有效的细胞毒成分并杀伤肿瘤细胞。若药物在溶酶体中蓄积，使肿瘤细胞适应这种长期药物暴露的环境，对于药物的敏感性会随之降低。相比较敏感的细胞而言，其更容易发生耐药。当溶酶体内pH发生变化，会影响相关酸性水解酶或蛋白酶的作用，从而使抗体不能被蛋白酶水解，导致细胞毒性成分释放障碍，对肿瘤细胞杀伤作用减弱，进而导致耐药。对于在酸性敏感或酸性条件下不稳定的连接体，在pH发生变化后，其在碱性环境中处于稳定状态，会降低药物解离，增加有效成分释放的难度。另一种机制阐明溶酶体功能的障碍与细胞毒性成分的运输有关。对于不可剪切的连接体所连接的ADC 药物而言，当其在溶酶体中被分解之后，连接体协同细胞毒性成分与溶酶体中的氨基酸残基相结合，成为一种不容易穿透细胞膜的物质。若要药物得以分解利用，则需要一种转运机制，将溶酶体内的药物成分带入细胞质中。虽然有研究发现溶酶体表面的一种膜蛋白SLC46A3能够发挥该作用，但随着遗传衰减，并不是所有的膜表面都能够表达这种蛋白，也就导致很多不可剪切连接体所构成的ADC药物无法充分发挥其功效。

（3）靶点突变

ADC耐药性的一个潜在机制可能是细胞毒性成分的靶点突变。然而，目前还未见微管蛋白、拓扑异构酶Ⅰ或RNA 聚合酶Ⅱ突变的ADC 耐药模型。有学者认为，靶点突变可能会引起药物的指向性缺乏，产生脱靶效应，引起周围正常组织的损伤。

药物外排机制

机体中存在的一种药物外排机制，通过与ATP结合蛋白相互作用，在ATP泵的作用下，将药物从细胞质中运至胞外。这种机制在一定程度上减弱药物发挥作用的空间。而且，很多细胞毒性药物是这种转运机制的底物，从而给药物的外排增添了有利条件，导致耐药的产生。同时，对于药物所致的ATP结合转运蛋白的表达上调，如MDR1和MRP1的升高，会使得细胞毒性药物成分的有效性降低，导致药物有效成分的外排，这一结果在对ADC耐药的细胞系中已有验证。

小结

抗体-药物偶联物在实体瘤中的发展和广泛使用为患者提供了新的治疗选择，但大多数肿瘤最终会对这些药物产生耐药性。最近的临床前模型和临床分析试图对这些耐药机制进行建模，目的是制定策略来扩展和改善这些药物的治疗用途。鉴于ADC的复杂性，针对ADC的不同成分的耐药机制已经被描述或提出。下一步需要做的工作是在目前研究的基础上不断克服相关的耐药机制，不断地优化药物的治疗效能，比如探索如何优化ADC 进入肿瘤细胞及新陈代谢的过程，挖掘潜在非内吞机制。为了奠定ADC 药物在实体肿瘤治疗中的一席之地，仍需要更深入的研究。同时，联合治疗的思路在临床上也有广泛的应用，化疗与靶向药物的联合、免疫治疗与抗血管药物的联合等均展现了一定的治疗效果。

参考文献

[1] Rachel Occhiogrosso Abelman，etc. Mechanisms of Resistance to Antibody–Drug Conjugates [J]. Cancers. 2023, 15, 1278.

[2] 郝月,卫静文,等. 抗体-细胞毒偶联药物在实体瘤治疗中的耐药机制[J]. Journal of Chinese Oncology, 2022,28(5):396-401.

*本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放。
审批编码：CN-20231115-00009

责任编辑：肿瘤资讯-LEM
排版编辑：肿瘤资讯-Riddy

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抗原配体的存在以及截断的抗原胞外成分也会影响ADC药物的敏感性，而且随着用药周期的增加，这一效应可能会愈发明显。有部分试验结果证实了神经调节蛋白作为人表皮生长因子受体3（HER3）的配体，即抗原配体，会促进HER2同HER3异源二聚化，从而降低ADC的疗效，也降低其发挥细胞毒性的作用。

2023年11月30日

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