肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的主要原因，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占所有肺癌的80%以上[1]。针对NSCLC驱动基因的个体化治疗，大大改善了患者的预后。但仍有许多驱动基因阳性的NSCLC的个体化治疗需要进一步研究。因人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）发生突变、扩增、过表达而引起的NSCLC，被称为HER2阳性NSCLC。目前，关于HER2阳性状态的检测手段非常多样，这些检测手段的不断发展也在一定程度上促进了HER2阳性NSCLC的治疗研究。相关研究[2]表明，与免疫检查点抑制剂（ICIs）、单克隆抗体等药物相比，新型酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）及抗体药物偶联物（ADCs）在HER2阳性NSCLC中具有更好的抗肿瘤活性。目前关于HER2阳性NSCLC的诊断及治疗仍在探索阶段，本文结合近几年国内外对此相关综述及试验研究结果对HER2阳性NSCLC的诊断及治疗进展进行了相关阐述，以期为相关领域的研究者提供一定参考。
HER2的生物学特性[3,4]
HER2由三个结构域组成：胞外结构域（ECD）、跨膜结构域（TMD）和胞内酪氨酸激酶结构域（TKD）。HER2位于17号染色体长臂，与HER1、HER3以及HER4一起组成了HER家族，编码跨膜酪氨酸激酶受体蛋白。HER2是该家族中活性最高的受体，没有已知的配体，但可以结合HER家族的其他成员形成异源二聚体，或在高表达时形成同源二聚体，从而激活多种信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）和蛋白酪氨酸激酶-信号转导子及转录激活因子（JAK-STAT）信号通路，从而调节细胞增殖、分化、迁移和凋亡[5,6]。由此可见，HER2在细胞信号转导中起着关键作用，当其功能失调时癌症很有可能发生。HER2阳性NSCLC常见于女性和非吸烟者，且相比其他驱动基因阳性的NSCLC，其预后较差。HER2阳性也被认为是表皮生长因子受体（EGFR）-TKIs获得性耐药的可能机制[7]。HER2突变发生在2%-4%NSCLC患者中，其中以TKD内的外显子20插入突变最常见。HER2扩增与HER2突变几乎不同时发生。相较于乳腺癌，NSCLC中的HER2扩增并不常见，占2%-4%。2.5%-34%的NSCLC患者发生HER2过表达，HER2过表达发生率的范围之所以这么广泛，可能是因为评估方法不一致[7-10]。
HER2阳性的检测与诊断
NSCLC中HER2阳性状态包括HER2突变、扩增及过表达，不同的HER2阳性状态可能具有不同的治疗方法和预后。所以，选择合适的检测方法，正确诊断HER2阳性状态，对其治疗至关重要。
1、 HER2突变
美国国立综合癌症网络（NCCN）指南已将HER2突变列入NSCLC推荐基因检测列表中，HER2突变已成为NSCLC靶向治疗的重要靶点。HER2突变常发生在TKD的外显子18-21中，其中以外显子20的插入突变最为常见。目前检测HER2突变的方法有Sanger测序、下一代测序（NGS）、扩增难治性突变系统聚合酶链反应（ARMS-PCR）和液滴数字PCR（ddPCR）等[3]。2022年发表的一篇专家共识[11]中推荐优先使用肿瘤组织进行NGS检测来诊断HER2突变。此外，需要注意的是，样本中应有足够比例的肿瘤细胞，这是决定检测结果可靠性的关键。NGS组织样本中的最佳肿瘤细胞含量为40%，最低肿瘤细胞含量应在10%-20%之间。
2、 HER2扩增
NGS、实时定量逆转录酶PCR（qRT-PCR）和荧光原位杂交（FISH）技术均可用于检测HER2扩增[3]。临床上，检测NSCLC中HER2扩增常用的方法是NGS。
3、 HER2过表达
HER2过表达通常通过免疫组化（IHC）来诊断[3]。除IHC和FISH外，有研究提示，实时荧光定量PCR和qRT-PCR等也可定量检测HER2基因过表达[12]。
HER2阳性NSCLC的治疗
1、化疗
近年来关于化疗在HER2阳性NSCLC患者中疗效的研究较少。从现有研究结果来看，HER2突变NSCLC对化疗的反应可能较其他驱动基因阳性NSCLC差。同时，与单独化疗相比，血管生成抑制剂可能会对HER2阳性肺癌患者产生更大的生存益处。
2、 免疫治疗
多项肺癌临床试验已证明抗程序性死亡受体1（PD-1）或抗程序性死亡配体1（PD-L1）免疫疗法优于化疗，也已经被推荐为IV期NSCLC患者的一线或二线治疗方案[13]。但其在HER2阳性NSCLC中的疗效研究有限且结论不一。多项回顾性研究[14,15]表明HER2突变NSCLC患者并未在ICIs或ICIs联合铂类化疗中明显获益。ICIs单一疗法对HER2阳性的NSCLC患者疗效可能是有限的，但其联合其他药物是否可增加疗效，仍需要继续被研究。目前很多研究将免疫治疗与靶向药物联合，其结果似乎有较大的前景，这可能是HER2阳性NSCLC未来的研究领域。
3、靶向治疗
3.1 抗HER2单克隆抗体
HER2阳性乳腺癌靶向治疗的成功极大地影响了HER2阳性NSCLC的治疗发展。但目前研究结果呈现出的结果不尽人意，与HER2阳性乳腺癌相比，单克隆抗体在HER2阳性NSCLC中的疗效有限，仍需要进一步研究以比较联合化疗和单独化疗的疗效。
3.2 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）
非选择性TKIs在HER2阳性NSCLC患者中显示出的抗肿瘤活性有限[3]。研究表明，选择性较低的TKIs对HER2阳性的NSCLC的疗效并不理想。相较于低选择性TKIs，新型TKIs更有利于HER2阳性的NSCLC患者。新型TKIs在HER2阳性的NSCLC中具有较好的抗肿瘤活性，但其所带来的药物不良反应（皮疹、腹泻、口腔炎、肝功能异常等）限制了其应用，目前仍需进一步研究来改善新型TKIs的临床疗效和毒性管理。其他新型TKIs药物的研发试验目前也正在进行。
3.3 抗体药物偶联物（ADC）
ADC由单克隆抗体、细胞毒性药物以及连接子三部分组成，单克隆抗体能够识别并结合肿瘤细胞表面的特异性抗原，从而形成ADC-抗原复合物，经内吞作用进入肿瘤细胞，被溶酶体降解后释放细胞毒性药物，进而阻止肿瘤细胞分裂。临床上目前用于NSCLC且试验结果较丰富的ADC包含两种，其中一种在HER2过表达NSCLC患者中的疗效未达到预期效果，但其在HER2突变和扩增的NSCLC患者中具有一定的临床疗效，对其进一步的研究主要集中在探究其生物标志物方面。另一种ADC在HER2突变的NSCLC中具有显著的前景，但在HER2过表达的NSCLC中的疗效有限。基于大数据研究研究，FDA已经批准了此类ADC用于治疗不可切除或转移性HER2突变NSCLC的成年患者，并且NCCN指南也将其列入了HER2突变NSCLC的推荐用药。目前关于此类药物在HER2阳性NSCLC的相关研究仍在进行中，其单用以及与其他药物联合治疗的研究成果也非常令人期待。在HER2阳性NSCLC中，ADCs是目前最具有前景的药物，除以上两种ADCs外，其他ADCs药物也都正在被研究[16]。
小结
随着分子生物学技术的发展，NSCLC中HER2突变、扩增、过表达的检测手段越来越多样。这在一定程度上推动了HER2阳性NSCLC的治疗研究。HER2突变是目前研究相对充分的生物标志物，HER2扩增和过表达的诊断标准仍需要进一步确立，以便更好地开展相应治疗研究，制定相应的治疗方案以及明确HER2突变、扩增、过表达三者之间的关系。ADCs和新型TKIs在HER2阳性NSCLC中显示出较好的临床活性，这为HER2阳性NSCLC的靶向治疗提供了希望。虽然目前化疗、ICIs单一疗法在HER2阳性NSCLC中的疗效不如ADCs和新型TKIs，但靶向疗法与化疗、免疫治疗或抗血管生成药物的联合治疗是否会有更好的临床疗效，这仍需进一步探索。并且其他新的概念现在已经逐步被探索，如双特异性抗体、双有效载荷ADC[4]。随着研究的深入，HER2阳性NSCLC的诊疗体系将会越来越完善。
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