胃癌是我国常见高发消化系统恶性肿瘤，其新发病例数和死亡病例数分别位列我国恶性肿瘤发病和死亡的第2位和第3位。而且，早期胃癌占比很低，大多数发现时已是进展期，治疗效果不佳。近年来，免疫治疗为晚期胃癌治疗带来新希望。随着多项Ⅲ期临床研究的成功，目前免疫联合化疗已成为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）一线治疗的标准方案之一。今年ESMO年会上，全球III期注册研究RATIONALE-305全人群数据以LBA重磅发布，其出彩的生存获益数据，刷新了全球全人群晚期胃癌一线治疗生存纪录，得到了国际上的普遍认可，彰显了中国创新药的蓬勃力量。
【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院林榕波教授进行专访，介绍RATIONALE-305研究对我国晚期胃癌一线治疗格局带来的影响和启示。
本期特邀专家——林榕波 教授
专家介绍
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会癌痛专委会主任委员
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
中国抗癌协会中西整合神经内分泌肿瘤专委会常委
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤舒缓治疗学分会常委
中国康复医学会慢病康复专委会委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会副主任委员
福建省中西医结合学会消化系统疾病学分会委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
福建省肿瘤转化医学重点实验室成员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院
立足本土创新
重塑晚期胃癌一线治疗格局
林榕波教授：我国胃癌发病例数约占了全球的“半壁江山”，多数患者一经确诊即处于中晚期，且我国胃癌异质性较高，导致我国必须探索一条适合中国患者的“中国方案”。胃癌治疗方面，传统化疗遭遇生存瓶颈，靶向治疗未能覆盖大部分人群，而免疫治疗单药亦是获益有限，目前免疫联合化疗已成为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）一线治疗的标准方案之一。
RATIONALE-305研究[1]是一项对比替雷利珠单抗联合铂类和氟尿嘧啶类药物化疗与安慰剂联合铂类和氟尿嘧啶类药物化疗作为局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC一线治疗的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、全球III期临床试验。结果显示，替雷利珠单抗联合化疗在PD-L1阳性和全人群（意向治疗ITT人群）中均取得了总生存（OS）阳性结果，并带来了无进展生存（PFS）等终点的显著改善，对于晚期胃癌患者具有重要临床意义。与同类研究相比，RATIONALE -305研究的创新性和亮点包括：
★ 纳入人群具有全球胃癌流行病学的代表性：研究纳入了来自中国、欧美、日本、韩国等13个国家和地区、141家中心的997例HER2阴性局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者，其中亚洲患者占比75%，各地区入组患者比例与胃癌全球患者分布一致。入组筛选标准的规范严谨体现了Global临床研究的高质量，这也是RATIONALE-305研究成功的重要原因之一。
★ “化疗+维持模式”针对患者“量身”制定：临床实践中，欧美和亚洲对于晚期胃癌患者化疗方案及化疗联合免疫治疗后的维持治疗阶段处置存在差异。为了使研究结果更具普适性，研究允许各中心研究者根据临床实际评估及患者个体情况，在两组中均同时允许奥沙利铂+卡培他滨和顺铂+5-FU两种化疗方案，且决定是否进行维持治疗，更大程度保证了受试者的获益。
★ 根据地域分层，具有很高可比性：RATIONALE-305研究表明，无论患者年龄、ECOG评分、性别、种族、化疗方案选择，是否发生腹膜转移，是否发生肝转移，使用替雷利珠单抗联合化疗均有长期生存获益，证实替雷利珠单抗能够为全球各地区胃癌患者带来显著临床获益。
该研究显示，替雷利珠单抗联合化疗较既往晚期胃癌一线标准治疗能够给患者带来全面获益和持久缓解，开启了晚期胃癌总生存的新篇章，这些治疗优势具体体现在以下3个方面：
★ 刷新晚期胃癌生存纪录：在全球全人群中，中位总生存（mOS）高达15个月，而在PD-L1阳性亚洲人群中，mOS更是高达19.3个月，双双刷新了目前晚期胃癌一线治疗的生存纪录。
★ 全面获益：无论患者年龄、ECOG评分、性别、种族、化疗方案选择，是否发生腹膜转移，是否发生肝转移，使用替雷利珠单抗联合化疗均有长期生存获益。
★ 持久缓解，持久获益：在ITT人群中，替雷利珠单抗联合化疗组在PFS改善方面较单纯化疗更显著（6.9 个月 vs 6.2 个月，HR 0.78，95% CI，0.67~0.90），且替雷利珠单抗联合治疗组患者具有更显著的客观缓解率（ORR）（47.3% vs 40.5%）, 其中位缓解持续时间（DoR） 可达 8.6 个月，近1/3的缓解患者持续缓解时间超过2年。意味着替雷利珠单抗联合治疗为患者带来更长时间的生存同时有效延缓了疾病进展。
RATIONALE-305在研究设计之初便瞄准国际化，获取了更广泛的临床数据，此次公布的全人群数据在全球范围内刷新了晚期胃癌患者的生存纪录，奠定了其一线治疗地位。据悉，替雷利珠单抗联合化疗在欧洲和美国已经递交HER2阴性晚期胃癌患者一线治疗的适应症，期待快速推动替雷利珠单抗在国内外的获批，为胃癌患者提供更多的治疗选择。
聚焦临床需求
高品质创新药解构“出海”密码
林榕波教授：替雷利珠单抗摘得首个成功海外上市PD-1的桂冠，表明了我国本土创新药企的研发实力及中国学者的研究水平得到了国际上普遍认可。从临床价值出发，替雷利珠单抗兼顾了我国及全球肿瘤患者的临床特点和治疗需求，为患者提供一个高效可及的治疗新选择，其临床价值不容忽视。走向国际市场将让更多的欧洲患者从中获益，也彰显了中国比肩国际、走向全球的硬核实力。
近年来，随着国内创新药研发实力的快速提升和国家政策的大力支持，国内创新药市场内卷加剧，药物创新性和研发效率都有了极大提升，获批数量也大幅增加。国内药企基于价值转化和渠道拓展需求，均迫切布局全球化战略。然而，中国创新药走向国际化需要从源头创新，应关注研发长期布局，加强基础科研和投入，创造在全球临床研究设计和执行上与国际标准全面接轨的“中国方案”。
继2019年泽布替尼在美国获得FDA批准上市以后，替雷利珠单抗已经是百济神州“出海之旅”上的第二款抗癌药物。这也进一步验证了以百济神州为代表的国内创新药企已成功探索出一条引领国际浪潮的“出海模式”。对胃癌领域带来以下启示：
★ 坚持药物本身品质优势：临床上的良好表现与药物本身的品质息息相关。作为全球首个经过Fc段改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗的结构优势使得它拥有更好的潜在抗肿瘤效果。不只是替雷利珠单抗，我们期待胃癌领域能迸发出更多的高品质药物。
★ 临床研究的国际化：同款药物，同样的创新模式。RATIONALE-305与RATIONALE-302[2]一样，自研究设计之初即定位于全球市场，积极联动海内外研究中心开展临床试验，纳入人群具有全球胃、食管鳞癌流行病学的代表性，始终坚持“立足本土、放眼全球”，替雷利珠单抗在胃癌领域的临床数据得到海外评审机构的充分认可也是指日可待。
★ 立足监管方政策、法律法规：不同国家的注册监管对企业提交临床数据的要求不尽相同。所以，在考虑注册临床投入时，需要参考历史案例及最新的监管趋势，充分考虑监管方的利益诉求和药物上市考量点，针对临床急需、未满足需求大的领域，绿色通道及加速审批的机会更大。
据悉，美国FDA已受理替雷利珠单抗的一项上市许可申请，用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性的食管鳞癌患者。FDA预计将在2024年下半年对该项申请作出决议。我们期待替雷利珠单抗“出海之旅”将再下一城！
从“跟随”到“引领”
中国学者开启胃癌治疗的“中国模式”
林榕波教授：根据新药临床试验（IND）、药品审评中心（CDE）等发布的信息，中国创新药的申请数量近年来呈倍数增长，国内创新药产业欣欣向荣。经过二十多年的发展，我国肿瘤药的临床试验水平也有了显著提高，但相对于发达国家，我国新药临床试验水平仍有不小的差距。最近十年间，我国学者频繁在国际舞台发声，牵头全球多中心临床研究，取得出色的结果并陆续发表在国际顶尖杂志上。这不仅仅是对国内顶尖专家团队的学术认可，更给我国研究者们带来巨大的鼓舞和启示。
★ 中国学者创造“中国方案”：不只是胃癌、食管鳞癌、肝癌，我国很多瘤种在流行病学、遗传背景、病理分型等方面都与欧美及其他亚洲国家存在差异，这也导致了我国在肿瘤防治方面存在一定的特殊性，不能照搬欧美国家现有的指南和规范，必须探索一条适合中国患者的“中国方案”。由西方国家主导的新药临床试验，往往不能充分反应中国人群的患病特征和治疗有效性，而在研究设计中，主要研究者（Leading PI）扮演着相当重要的角色。由中国学者作为Leading PI，主导全球多中心研究，能在研究设计、纳入人群、治疗方案等方面最大程度兼顾中西方瘤种差异，对临床设计方案作出专业判断。
★ 应对国际化挑战：近年来，随着国内创新药产业的蓬勃发展，国际化是中国医药产业高质量发展的应有之义，也是必然发展之路。中国专家主导研究，在研究设计之初就将全球患者作为一个整体来考虑，提前判断该项目管线是否能在做III期临床时实现全球统一方案，一方面有利于从全球视野下补充完善真实世界的临床用药经验和患者数据，对于后续深入提升药物特性、疗效、安全性等信息至关重要，也为我国后续研究者继续拓展研究奠定了数据基础；另一方面，纳入全球化数据，为药物未来应对国际评审做好积累和准备。从最初在国内开展国际研究的“模仿”，到参与Global临床研究的“跟随”，再到如今开展原创性研究，中国学者也实现了真正意义上的国际化。只有中国学者不断在临床研究道路上完成角色“进阶”，未来新药研发的主战场才会越来越多地转移到中国，从“中国制造”实现真正的“中国创造”。
[1].LBA80 - Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (Chemo) vs placebo (PBO) plus chemo as first-line (1L) treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC): Final analysis results of the RATIONALE-305 study.ESMO Congress 2023.
[2].Shen L, Kato K, Kim SB, et al. Tislelizumab Versus Chemotherapy as Second-Line Treatment for Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma (RATIONALE-302): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol. 2022;40(26):3065-3076.
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