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真实世界NSCLC患者MET突变的综合分析

2023年12月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

间充质-上皮转化/肝细胞生长因子(MET/HGF)的异常活化可见于多种恶性肿瘤。MET 14号外显子跳跃突变(MET 14跳突)、拷贝数增加(CNG)和激酶结构域突变/重排与MET活性增加相关，是非小细胞肺癌(NSCLC)致癌驱动因素之一。了解MET基因异常的流行病学数据有助于政策制定和临床决策，但中国NSCLC患者MET基因异常构成数据尚不明确。为了解中国患者MET基因异常构成数据，上海市胸科医院陆舜教授团队对该中心真实世界NSCLC患者MET基因异常数据进行分析，【肿瘤资讯】对此进行简要解读和分享。

背景

MET蛋白是一种酪氨酸激酶受体，可驱动多种不同类型肿瘤的发生。MET的异常激活可通过以下几种机制发生：MET CNG或重排，激活点突变，MET 14跳突，泛素介导的MET蛋白降解下调而导致MET蛋白的水平升高。在临床试验中，这些机制导致的MET通路激活都可导致MET稳定性和致癌潜力的增加，并增加了对MET酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的敏感性，如克唑替尼、赛沃替尼等。此外，MET通路激活还与EGFR TKI和化疗耐药相关。

在NSCLC中，MET基因异常构成数据有限。本研究旨在确定中国人群中MET基因变异构成，包括不可操作突变、可操作CNG、MET 14跳突和激活域突变，并确定不同肿瘤分期中MET基因变异的特点。

研究结果

共纳入564例MET突变或CNG的NSCLC患者。患者确诊时中位年龄为63岁，298例患者(52.8%)为非吸烟者。腺癌474例(84.0%)，鳞癌68例(12.1%)，肉瘤样癌11例(2.0%)，腺鳞癌7例(1.2%)，其他类型NSCLC 4例(0.7%)，包括大细胞癌和粘液表皮样癌。虽然107例(19.0%)患者肿瘤分期为I-IIIa期，但其余457例(81.0%)患者均为IIIb或IV期。在IIIb或IV期患者中，273例(59.7%)患者在获取标本前未接受过系统治疗，其余患者曾接受过化疗、靶向治疗或免疫检查点抑制剂治疗（表1）。

表1. 入组患者的基线特征

图片6.png

在564例患者中发现的642个MET变异可分为大的结构变异(CNG+重排)和小的突变(SNV+INDELS)。表1列出了各种MET改变类型患者的基线特征。I-IIIa期患者MET基因结构变异百分比显著低于IIIb-IV期患者(13.3% vs 37.5%，p<0.0001)，初治组结构变异百分比也显著低于晚期NSCLC患者(32.8% vs 44.4%，p=0.0074)。相反，接受EGFR-TKI治疗的患者结构变异百分比显著高于接受化疗的患者或未接受任何治疗的晚期NSCLC患者(63.7% vs 22.2% vs 32.8%，p<0.0001)。

在642个MET变异中，330个(50.9%)为可操作变异，包括199个CNG、117个14号外显子跳突、12个GOF SNV、1个MET融合突变和1个MET激活区重复突变。13例患者同时检测到14号外显子跳突和CNG，其中2例同时检测到2个GOF SNV，1例同时检测到MET 14跳突和1个GOF。I-IIIa期可操作突变百分率低于IIIb-IV期(43.0% vs 53.4%，p=0.040)，而初治组低于经治组晚期NSCLC(48.4% vs 60.7%，p=0.0055)。相反，接受EGFR-TKI治疗的患者的可操作变异百分比显著高于接受化疗或未接受过治疗的治晚期患者(71.9% vs 47.6% vs 48.4%，p<0.001)。

由于I-IIIa期患者只有15例CNG，所以研究者重点关注IIIb-IV期CNG。在接受EGFR-TKI治疗的患者中，MET CNG比接受化疗或未接受治疗的晚期NSCLC患者更为常见(66.7% vs 24.3% vs 34.8%，p<0.01)。接受EGFR-TKI治疗的晚期患者MET基因拷贝数显著高于初治晚期患者(6.3±3.8 vs 4.9±2.5，p=0.0075)，但与化疗组(6.3±3.8 vs 5.1±3.0，p=0.25)相似。

MET CNG可能与其他驱动基因突变伴随出现：99例患者伴随EGFR突变，MET 14跳突13例，KRAS CNG/突变8例，ERBB2 CNG/突变8例，BRAF突变5例，ALK融合3例，RET融合2例。在同时存在EGFR可操作突变或MET CNG的患者中，接受EGFR-TKI治疗的患者的拷贝数显著高于接受未曾接受EGFR-TKI治疗的患者(7.3±4.8 vs 4.4±2.4，p=0.01)。

研究者进一步分析了MET 14跳突的具体情况。117例携带MET 14跳突的患者中75例(64.1%)存在影响剪接供体位点的突变，41例(35.0%)存在影响剪接受体位点的突变，1例影响E3泛素连接酶CBL对接位点(Y1003)。在75例影响剪接供体位点的患者中，63例发生典型剪接位点突变，其中22例携带MET C.3G>A/T/C突变，19例携带C.3028+1G>A/T/C突变，11例携带C.3028+2T>A/C/G突变，11例携带跨越典型剪接位点的插入/缺失突变。有趣的是，影响非典型性剪接供体部位的12例均为C.3028+3A>G/T突变，包括一例此前未被报道的C.3028+3_3028+5delATAinsTTT突变。相反，所有影响剪接受体位点的41个突变都是在插入/不插入的情况出现缺失，其中15个突变影响典型位点，26个突变影响非典型位点。研究者推测，剪接受体周围区域的多嘧啶结构使其更容易被删除/插入，因此SNV不太常见。

所有患者的中位无进展生存期(PFS)为10个月。接受克唑替尼或赛沃替尼治疗的患者的中位PFS分别为8个月和49个月（风险比[HR]=5.305，95% CI 1.764-15.96，p=0.0342）（图1）。然而，在本队列中，携带MET 14跳突的患者（n=16）和CNG患者（n=4）有相似的PFS（11.5 vs 8.5个月，HR=0.4442，95% CI 0.1028-1.919，p=0.14）。由于MET-TKI队列患者数量有限，且为回顾性分析，应谨慎地分析该数据和结论。

图片7.png 图1. 接受克唑替尼或赛沃替尼治疗的患者泳道图

结论

本研究是第一项在同一背景下对比NSCLC不同分期和不同治疗史患者MET基因变异状况的研究。结果表明，MET基因变异中有一半是可操作变异。MET CNG、14号外显子跳跃突变和GOF突变在不同的临床情况下有不同的分布或发生率，但都会提高NSCLC患者对MET抑制剂的敏感性。

参考文献

Ai X, Yu Y, Zhao J, et al. Comprehensive analysis of MET mutations in NSCLC patients in a real-world setting. Ther Adv Med Oncol. 2022;14:17588359221112474. Published 2022 Jul 16. doi:10.1177/17588359221112474。

CN-123899
有效期至：2024-10-27

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-olivia

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