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小分子MET抑制剂相关外周水肿的管理

2023年11月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于携带间充质-上皮转化(MET)14号外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，小分子MET抑制剂是优选的治疗药物。然而，在临床研究和实践中，此类药物相关外周水肿发生率较高。尽管外周水肿通常为轻至中度，但仍会对患者生活质量和治疗依从性造成负面影响。有日本学者综述了小分子MET抑制剂相关外周水肿流行病学、发生机制及诊疗策略，本文对此进行总结和分享。

背景介绍

MET 14号外显子跳跃突变（MET 14跳突）主要见于非小细胞肺癌(NSCLC)，在NSCLC中发生率约3%-4%。多种小分子MET抑制剂已被批准用于携带MET 14跳突晚期NSCLC患者的一线治疗。然而，小分子MET抑制剂可同时抑制血管内皮生长因子通路，导致血管紊乱，进而引发高血压、蛋白尿等不良事件(AEs)。另一方面，MET抑制剂也可能对肾功能造成影响，在临床研究中，卡马替尼可导致24%的患者出现血肌酐可逆性升高。

此外，值得注意的是，MET抑制剂可能与外周水肿相关。然而，在恶性肿瘤患者中，药物引起的外周水肿通常难以界定，因为外周水肿在肿瘤患者中很常见，并不一定与药物相关。在最新版本的不良事件通用术语标准(CTCAE)中并未对外周水肿进行分级，尽管有肢体水肿的定义。在临床研究中，可能使用不同的不良反应术语，或者可能将几个CTCAE事件归类在一起，例如，统称为“水肿”。因此，外周水肿可能会被误诊或漏诊。本文旨在综述小分子MET抑制剂相关外周水肿流行病学、发生机制及诊疗策略，并强调了准确定义外周水肿的重要性，以便尽早干预，避免对患者生活质量造成负面影响。

外周水肿的发生率

表1总结了临床试验中与MET抑制剂相关的外周水肿发生率。在卡马替尼的I期研究中，外周水肿是最常见的AEs之一。在GEOMETRY mono-1 II期研究中，364例MET异常晚期NSCLC患者接受卡马替尼（400 mg，每天两次）治疗最常见的AE是周围水肿，发生率为51%（治疗相关水肿发生率为43%），并导致6例患者永久停止治疗。

表1. MET抑制剂相关临床试验中外周水肿的发生率

图片10.png 早期临床试验表明，赛沃替尼也与外周水肿相关。一项开放标签I期研究报告21%-23%的晚期实体肿瘤患者出现与赛沃替尼相关的外周水肿。在一项针对MET 14跳突NSCLC患者的II期研究中（n=70），任意级别（54%）或≥3级（9%）外周水肿是最常见的赛沃替尼（每天一次400毫克或600毫克）治疗相关AE。

MET抑制剂相关水肿的潜在机制

水肿是血管、淋巴管和浆膜腔体液平衡紊乱的结果。许多药物可以通过几种不同机制导致外周水肿。可能的机制包括毛细血管前小动脉血管扩张（血管扩张性水肿）、钠和/或水滞留（肾脏相关水肿）、淋巴功能不全（淋巴水肿）和毛细血管通透性增加（通透性水肿）。尽管在接受MET抑制剂治疗的患者中，外周水肿的发生率很高，但文献中很少对其机制进行探索。

MET本身是一种原癌基因，其蛋白产物可与肝细胞生长因子(HGF)结合，调控多种细胞或生理功能，包括增殖、运动、迁移和侵袭。HGF是一种促血管生成蛋白，还可以抑制血管通透性和炎症，并减轻凝血酶诱导的内皮通透性。MET抑制剂对HGF/MET信号通路的干扰可以破坏血管内皮细胞的通透性平衡，从而导致组织水肿。一项在接受卡马替尼治疗的健康志愿者中进行的研究表明，该药物主要分布在外周组织，这可能导致接受MET抑制剂治疗的患者出现外周水肿。

MET抑制剂导致水肿的另一种潜在机制是通过影响肾功能。卡马替尼I期剂量递增研究、GEOMETRY mono-1研究和VISION研究表明，部分患者在治疗期间出现剂量依赖性的血清肌酐水平升高。除了肾小球滤过外，MET抑制剂还可通过抑制肾脏转运功能相关MATE蛋白，从而导致血肌酐升高。然而，这些血清肌酐的变化似乎并没有伴随着有临床意义的肾功能损害，因此这不太可能是水肿发生的主要机制。

MET抑制剂相关水肿的诊治

一项关于晚期肿瘤患者水肿的研究表明，水肿患者的合并症负担很重，包括疼痛、肢体肿胀、沉重、感觉异常以及伴随的整体幸福感受损。虽然不是所有水肿患者都需要积极干预，但如果不及时管理，外周水肿可能会愈发严重，特别是对于年龄较大和/或虚弱的患者。此外，外周水肿可能导致抗肿瘤治疗中断或剂量减少。

在开始MET抑制剂治疗之前，临床医生应该告知患者发生水肿的可能性，并评估可能使促使水肿发生的其他潜在因素。因为水肿在肿瘤患者中很常见，不一定是由抗肿瘤治疗引起的。因此，重要的是要寻找导致水肿的潜在原因，因为抗肿瘤治疗可能会加重现有的合并症。医生还需要区分淋巴水肿（继发性淋巴水肿）和外周水肿，两者都可以由抗肿瘤治疗引起。MET抑制剂引起的外周水肿通常是全身性的、可逆的，且不需要治疗（因为严重水肿非常罕见），而淋巴水肿通常是局部的、慢性，需要姑息治疗；MET抑制剂治疗与淋巴水肿无关。因此，水肿发生后，临床医生需要仔细辨别周围性水肿的发生时间，以及它是否会随着体位变化而改变，并寻找潜在病因。下肢查体，肾、肝或甲状腺功能检测，以及心力衰竭相关标志物，如B型利钠肽，也可能有助于鉴别水肿病因。

由于MET抑制剂导致外周水肿的确切机制尚不明确，因此MET抑制剂相关水肿的治疗是经验性的。可以使用多种方法进行治疗，包括弹力袜，以及改变生活方式和饮食（表2）。在临床实践中，利尿剂是首选用药。利尿剂治疗，以及建议患者抬高下肢都有助于减轻腿部水肿。如果水肿持续存在或干扰日常生活，应考虑调整剂量或中断MET抑制剂治疗（表3）。还应建议患者进行适当的皮肤和足部护理，以预防继发性蜂窝组织炎。在MET抑制剂相关临床试验中，大多数外周水肿病例的严重程度均为轻至中度（分级标准参见表3）。在对GEOMETRY MONO-1研究的一项预设分析中，在卡马替尼治疗期间出现外周水肿的患者约58%需要接受额外的治疗。其中，81%的患者服用了利尿剂，11%的人使用了弹力袜。参与该研究的两家美国机构发现，外周水肿多数会在治疗开始的前3周内发生，通常症状轻微，可通过以下一种或多种方法来控制，包括穿戴弹力袜、抬高下肢和利尿剂。

表2. 处理MET抑制剂相关外周水肿的一般方法图片11.png 表3. MET抑制剂相关外周水肿严重程度分级及推荐的剂量调整方案图片12.png

考虑到MET抑制剂相关外周水肿的发生率相当高，建议在开始治疗前测量患者肢体体积，如果出现水肿症状，则再次测量。此外，液体出入量变化超过5%-10%表示应密切监测，而变化>10%表示应开始局部按摩治疗。

结论

小分子MET抑制剂已被证实对MET 14跳突晚期NSCLC患者具有良好的有效性和安全性。尽管MET抑制剂相关外周水肿发生率很高，但通常为轻至中度，只有一小部分患者需要中断或停止MET抑制剂治疗。外周水肿的早期诊断、处理以及患者教育，对于减轻与外周水肿相关的临床负担和改善治疗依从性至关重要。此外，确定水肿的病因也很重要，因为MET抑制剂治疗可能只是肿瘤患者水肿的几个潜在原因之一。

CN-123898
有效期至2024-10-27

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-olivia

参考文献

Nishio M, Kato T, Toyozawa R, Hida T. Management of Peripheral Edema in Patients with MET Exon 14-Mutated Non-small Cell Lung Cancer Treated with Small Molecule MET Inhibitors. Target Oncol. 2022;17(5):597-604. doi:10.1007/s11523-022-00912-y。

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2023年11月30日

郭永轶

西吉县人民医院 | 外科

好好学习天天向上

2023年11月29日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2023年11月29日

申苗苗

成武县人民医院 | 肿瘤内科

在恶性肿瘤患者中，药物引起的外周水肿通常难以界定，因为外周水肿在肿瘤患者中很常见，并不一定与药物相关。