编译：月下荷花
来源：肿瘤资讯
病例2
罗伯特，77岁，男性，因胰腺癌接受了Whipple手术，术后分期pT3N1M0，肿瘤边缘阴性，之前未曾接受过化疗和放疗。
根据现有证据，罗伯特术后应接受什么治疗？
（A）观察
（B）吉西他滨+卡培他滨
（C）纳米紫杉醇
（D）FOLFIRINOX
正确答案为B。单药吉西他滨辅助化疗或联合卡培他滨治疗6个月，能改善可切除胰腺癌生存，但仍无数据支持使用FOLFIRINOX或纳米紫杉醇单药辅助性治疗可完全切除胰腺癌，也不推荐单纯观察，因为胰腺癌切除后复发风险很高。.
讨论
与单纯观察相比，完全性胰腺癌切除后6周期辅助性吉西他滨治疗能明显延迟疾病复发，改善无病生存和OS。CONKO-001随机研究中，吉西他滨和观察组的中位无病生存分别为13.4和6.7月，5年生存分别为20.7%和10.4%，10年生存分别为12.2% 和 7.7%。
2016ASCO年会上ESPAC-4研究比较了辅助性吉西他滨+卡培他滨和单药吉西他滨，研究中每组纳入361例患者，联合组和单药组的中位OS分别为28.0和25.5月，5年预估生存率分别为28.8%和16.3%，二组毒性相似，由于联合组治疗活性和耐受性良好，吉西他滨+卡培他滨联合应考虑用于治愈性切除手术后的所有胰腺癌患者。
CONKO-001和 ESPAC-4研究中招募的患者均是R0/R1切除胰腺癌患者，无需考虑肿瘤侵袭深度和淋巴结状态，只要没有转移的可切除疾病都应给予辅助性化疗，对于治愈性切除后且没有禁忌症的患者还可以在吉西他滨的基础上加用卡培他滨。
即便完全切除，胰腺癌仍是高风险转移性疾病，所以现在正在研究几种辅助性治疗的作用，其中包括大型3期研究APACT。这项研究比较吉西他滨+纳米紫杉醇与单药吉西他滨治疗切除后胰腺癌。招募已完成，正在等待研究结果。
病例2（继续）
辅助性吉西他滨治疗过程中，罗伯特出现进行性呼吸困难，并有胸部发紧、不能深呼吸。CT扫描未见肺栓塞（PE）证据，但双肺多个毛玻璃样模糊影，在上次CT检查中不存在，双侧胸腔还有少量胸水。平地行走5分钟后氧饱合度由97% 降至88%，呼吸困难评分8/10。转诊至呼吸科，肺功能和感染检查后诊断为过敏性肺炎，开始使用糖皮质激素。
下一步罗伯特进行哪种治疗最恰当？
（A）继续辅助吉西他滨治疗
（B）转为纳米紫杉醇辅助性治疗
（C）转为辅助性FOLFIRINOX治疗
（D）停止辅助性吉西他滨治疗
正确答案为D。虽然在糖皮质激素应用基础上吉西他滨还可能继续使用，但由于辅助化疗获益有限以及肺毒性的风险，所以患者不再使用吉西他滨更安全。目前尚无已完成的、针对吉西他滨+纳米紫杉醇、纳米紫杉醇单药或FOLFIRINOX用于可切除胰腺癌辅助治疗的随机研究。
讨论
胰腺癌患者出现呼吸困难要立即评估，因为胰腺癌本身和治疗能导致多种常见的肺部并发症，包括PE、肺炎，吉西他滨还可引起过敏性肺炎。胰腺癌PE发生率很高，任何症状提示PE或是静脉血栓时都应当进行诊断性评估，如CT和静脉超声。
病例2（继续）
罗伯特接受监测随访，规律的实验室和影像学评估疾病是否复发。手术后18个月后CT证实肝脏3个新发结节，怀疑为转移复发。与此一致CA 19-9增至255 U/mL，而之前在正常范围内。经皮肝脏活检显示胰腺癌复发，ECOG PS为2。
此时对罗伯特来说哪个方案最合理？
（A）重新吉西他滨治疗
（B）纳米紫杉醇单药治疗
（C）脂质体依立替康+5-FU/LV
（D）FOLFIRINOX
正确答案为C。现在已有研究评估纳米脂质体依立替康+ 5-FU/LV是否可用于含吉西他滨方案治疗后进展的疾病，结果证实该方案优于其它方案。罗伯特既往过敏性肺炎病史是再次使用吉西他滨的禁忌；现无有力数据支持使用纳米紫杉醇单药治疗胰腺癌；虽然FOLFIRINOX有效，但罗伯特PS评分较差，即便使用生长因子支持和治疗方案调整，FOLFIRINOX也不是最佳选择。
讨论
NAPOLI-1研究评估了含吉西他滨方案治疗后进展的疾病采用纳米脂质体依立替康+5-FU/LV治疗，该方案中纳米脂质体依立替康每3周一次，5-FU/LV每周1次共4周，休息2周，另一种给药方法是纳米脂质体依立替康和LV同时团注，然后5-FU 46小时输注，每2周一次。
接受纳米脂质体依立替康+5-FU/LV和5-FU/LV患者的OS分别为6.1 和4.2月，PFS分别为3.1和1.5月，但纳米脂质体依立替康单药不能明显改善生存。因此2015FDA同意纳米脂质体依立替康+5-FU/LV二线治疗含吉西他滨方案治疗后进展的转移性胰腺癌。
开始就接受FOLFIRINOX治疗并失败的患者，只有小型研究评估了后续吉西他滨+纳米紫杉醇方案的有效性和安全性。AGEO前瞻性多中心研究中共纳入57例患者，在FOLFIRINOX治疗进展后给予吉西他滨+纳米紫杉醇治疗，疾病控制率58%，客观反应率17.5%，中位OS为8.8月，3/4级毒性包括中性粒细胞减少、神经毒性、虚弱和血小板减少。
耶鲁大学发表了他们自己的经验，研究中28例患者在FOLFIRINOX治疗进展后给予吉西他滨+纳米紫杉醇治疗，中位治疗失败时间12.0周，中位OS 为23.0周，反应率17.9%，28.6%患者疾病稳定＞７周。３级血液学毒性包括中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。总之上述二项研究表明在FOLFIRINOX治疗进展后给予吉西他滨+纳米紫杉醇治疗是合理的。
目前尚无关于含吉西他滨方案治疗后进展的疾病采用FOLFIRINOX治疗是否可行的研究，调整后FOLFIRINOX方案可选择性用于某些患者，二线治疗时，必需有生长因子支持；许多患者需要FOLFIRINOX剂量滴定，因为该方案会导致血细胞减少，尤其是接受过吉西他滨和纳米紫杉醇治疗的患者；因奥沙利铂的神经毒性，所以纳米紫杉醇治疗后已发生神经病的患者在使用奥沙利铂时应格外注意。
对含吉西他滨方案治疗后疾病进展的患者如果不适合FOLFIRINOX治疗，可采用FOLFIRINOX方案的部分组分进行治疗，通常是FOLFOX或是FOLFIRI。CONKO-003研究评估了奥沙利铂加入5-FU/LV 治疗中的作用，患者皆为吉西他滨耐药的胰腺癌，与单药5-FU/LV 相比，联合治疗能改善生存，中位OS分别5.9和3.3月。
但在PANCREOX研究中研究方案为5-FU/LV和mFOLFOX6，加入奥沙利铂不论是PFS还是OS皆无获益，而且mFOLFOX6组患者的AEs更多，二个矛盾的研究结果使得FOLFOX未能成为标准的二线治疗选择。PANCREOX研究中大比例患者因毒性作用退出试验，可能影响结果。如果患者在含吉西他滨方案治疗后残留毒性不大，且PS评分好，采用FOLFOX作为二线治疗是合理的选择。
在含吉西他滨方案治疗进展后，缺乏FOLFIRI作为二线治疗的支持证据。一项3期研究中将伊立替康与吉西他滨联合作为一线治疗，结果显示较吉西他滨单药没有获益。NAPOLI-1研究中纳米脂质体伊立替康加入5-FU/LV治疗能明显改善OS，3/4级毒性包括中性粒细胞减少、腹泻、呕吐和疲劳。
理论上伊立替康纳米脂质体的优势是它能预防伊立替康前药在循环中转化为活性代谢物，肿瘤内活化可提高药物水平，减少全身毒性。但如果患者是伊立替康治疗后进展，则应避免使用纳米脂质体伊立替康，因为其活性并没有改变，并且目前缺少伊立替康治疗进展后的获益证据。
病例2（继续）
罗伯特接受了纳米脂质体伊立替康联合5-FU/LV治疗，纳米脂质体伊立替康治疗2天后患者出现腹泻，7次/日。
3/4级腹泻应当如何处理？
（A）给予易蒙停，脱水时应静脉输液，缓解后重新开始剂量为50 mg/m2
（B）下次给药剂量减至43 mg/m2 ，缓解后减量至35 mg/m2
（C）停用伊立替康、与患者沟通可进行临床试验
（D）继续推荐剂量的治疗，给予易蒙停、静脉或皮下给予阿托品
正确答案为A。根据处方信息，应给予易蒙停，脱水时应给予静脉补液，缓解后伊立替康剂量降至50 mg/m2.
讨论
NAPOLI-1研究中最常发生3/4级副反应的是纳米脂质体伊立替康+5-FU/LV组的患者，包括粒细胞减少、腹泻、呕吐和疲劳。根据处方信息纳米脂质体伊立替康能产生严重的危胁生命的腹泻，有肠梗阻的患者不应使用。患者可有迟发腹泻，发生在化疗后24小时，或早期腹泻后。发生副反应剂量调整见表3。
表3. 纳米脂质体伊立替康治疗胰腺癌发生3/4 AEs进行剂量调整推荐
病例2（继续）
罗伯特腹泻缓解，随诊时他提到了纳武单抗免疫治疗在其它类型癌症中的作用，他非常振奋，因为纳武单抗能让患者活的更长，他想知道是否也可以接受纳武单抗治疗。
关于胰腺癌的免疫治疗你希望罗伯特能了解哪些内容？
（A）可以，纳武单抗即将获批用于胰腺癌治疗
（B）不可以,，但纳武单抗和帕罗妥珠单抗显示了良好的治疗作用
（C）不可以,，患者年龄和一般状态评分不允许其接受任何免疫治疗
（D）不可以,，免疫治疗对胰腺癌尚未显示治疗活性，不过仍在评估中
正确答案为D。目前尚无研究显示免疫治疗在胰腺癌中具有良好的治疗结果，纳武单抗也未显示获益，但仍有许多试验正在进行中。如果罗伯特二线纳米脂质体伊立替康+5-FU/LV治疗失败，那么可以考虑加入临床试验。
讨论
免疫治疗在多种恶性肿瘤中的研究方兴未艾，纳武单抗和帕罗妥珠单抗，主要抑制PD-1/ PD-L1途径，二者已获批治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和霍奇金淋巴瘤，在许多其它恶性肿瘤的治疗中也都显示了阳性的1期数据，如胃癌、肛门癌和Merkel细胞癌，但是尚没有1期研究证实免疫治疗对胰腺癌有效。
目前许多研究正在进行中，GVAX胰腺癌疫苗联合间皮素（CRS-207）显示了非常有前景的结果。该研究纳入90例患者，2:1随机接受环磷酰胺+ GVAX，然后4剂CRS-207（组1），另一组为6剂环磷酰胺+ GVAX（组2）。二组耐受性良好，组1和组2中位OS分别为9.7和4.6月，间期分析显示生存改善，满足试验预设终点，研究提早结束，组2患者交叉至组1，但FDA尚未对结果进行评估。
另一个正在进行的GVAX+CRS-207试验中纳入了纳武单抗治疗组，但试验现在仍在招募中。另有一个纳入30例患者的研究正在评估GVAX±易普利姆玛单抗（抗CTLA4抗体），结果表明联合治疗组有7例患者CA 19-9下降，而GVAX单药组无患者CA 19-9下降，此外联合组中还有3例患者疾病持续处于稳定状态。
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参考文献：
http://www.medscape.org/viewarticle/863084
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