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HER2低表达乳腺癌ET耐药后，传统化疗还能带来多少获益？

05月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在既往被统称为人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期乳腺癌患者中，有高达60%的群体实际上属于HER2低表达类别^[1]。长期以来，这部分患者在内分泌治疗（ET）耐药后面临着后续干预手段受限的临床困境。随着DESTINY-Breast06等里程碑式研究的公布，德曲妥珠单抗等新型抗体药物偶联物（ADC）在这一群体中展现出了良好的生存获益，为优化后线治疗提供了全新方案。为了探索这些新型疗法在真实世界中的潜在价值与应用空间，一项基于美国数据库的观察性回顾性研究，描绘了在ET失败后接受传统化疗的激素受体（HR）阳性、HER2低表达晚期乳腺癌患者的人群特征、治疗模式与预后^[2]。结果显示，这部分患者从现有治疗中获益有限，存在未被满足的治疗需求。【肿瘤资讯】特将此文精粹悉心梳理，邀您共同阅览。

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新型靶向时代亟需客观的化疗“疗效参照”

针对HR阳性、HER2低表达晚期乳腺癌，患者在ET耐药后往往只能无奈转向传统化疗。随着德曲妥珠单抗等新型ADC疗法的临床应用，该领域的治疗边界被大幅拓宽。然而，为精准衡量这些新药究竟能带来多大的绝对获益，学界亟需先客观摸清常规化疗在真实世界中的“疗效底线”。为此，该研究将目光聚焦于那些在经历ET失败后选用传统化疗的特定患者群体，并将ET治疗失败后首次启用化疗的时间（ILOT）作为观察起点，据此将患者划分为两大亚组。其中，部分患者在接受一线ET联合CDK4/6抑制剂后6个月内即启动化疗，被界定为快速化疗启动组；而另一部分群体则是经历至少两线ET后才进入化疗阶段的“化疗三线及以上群体”。

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图1 研究队列

传统化疗后线治疗的图景

1、研究人群

研究自2011年1月1日至2023年8月31日期间，从美国280家肿瘤诊所中筛选并纳入了963例患者，其中131例（13.6%）为快速化疗启动组，832例（86.4%）为化疗三线及以上群体。

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图2 患者筛选流程图

总人群中位年龄为64.0岁，最常见免疫组化（IHC）类型为1+（70.6%）；多数患者雌激素受体（ER）与孕激素受体（PR）均阳性（68.8%）。在首次确诊转移性乳腺癌时，有28.1%的患者属于初治即为Ⅳ期的晚期状态。在既往抗肿瘤治疗史方面，82.9%的患者曾接受过细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的系统干预。相较于DESTINY-Breast06研究纳入ECOG体能状态评分0分患者达61.6%，该研究中多数患者（60.9%）ECOG体能状态评分1分。

从亚组特征来看，快速化疗启动组与化疗三线及以上群体基线特征整体相似。快速化疗启动组中初发Ⅳ期占比16.0%，化疗三线及以上群体为30.0%；ER与PR均阳性的比例分别为50.4%与71.8%。

2、用药模式

ILOT前最常见治疗为ET联合CDK4/6抑制剂（52.1%）、ET联合其他靶向治疗（27.5%）、ET单药（18.1%）。由于研究时间轴横跨了临床用药指南动态演变的过渡期，近半数在较早年份接受干预的患者未采用目前标准的联合治疗方案，而相较于DESTINY-Breast06研究，该回顾性队列包含了更高比例的曾接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者。在ILOT时最常采用的方案为单药化疗，包括卡培他滨（45.2%）、紫杉醇（9.3%）、白蛋白结合型紫杉醇（7.0%）。ILOT后接受后续治疗的患者（N=702）中，57.0%接受另一线以化疗为基础的方案，26.2%重新接受ET±靶向治疗。

按亚组分层，ILOT后的治疗模式相似。快速化疗启动组与化疗三线及以上群体中，ILOT时接受单纯化疗（无ET/靶向治疗）的比例分别为73.3%与81.0%。快速化疗启动组（N=95）与化疗三线及以上群体（N=607）中，ILOT后接受后续治疗的患者里，分别有55.8%与57.2%接受另一线化疗方案，27.4%与26.0%重新接受ET±靶向治疗。

表1 患者ILOT时的人群特征和临床特征

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表3 按既往恩美曲妥珠单抗经治情况划分的德曲妥珠单抗治疗启动前治疗情况

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图3 两亚组ILOT前后的治疗模式

3、临床结局

总队列中位随访时间为41.8个月（95% CI：37.4，48.5）。总人群中位真实世界总生存期（rwOS）为18.7个月（95% CI：17.3，20.2）；1年、3年、5年生存率分别为65.6%（62.4，68.6）、21.2%（18.2，24.3）、7.5%（5.3，10.2）。中位真实世界治疗至治疗中断/死亡时间（rwTTD/D）为4.9个月（95% CI：4.6，5.2）；中位真实世界至下次治疗/死亡时间（rwTTNT/D）为5.6个月（95% CI：5.3，6.0）。

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图4 总人群临床结局的Kaplan-Meier生存分析曲线

亚组分析，快速化疗启动组中位rwOS为15.2个月（95% CI：11.6，17.1）；3年、5年生存率分别为15.6%（9.2，23.5）、5.0%（1.5，11.8）；中位rwTTD/D为4.3个月（95% CI：3.4，5.0）；中位rwTTNT/D为4.9个月（95% CI：4.0，5.9）。化疗三线及以上群体中位rwOS为19.5个月（95% CI：17.9，21.1）；3年、5年生存率分别为22.1%（18.9，25.5）、8.1%（5.6，11.0）；中位rwTTD/D为5.0个月（95% CI：4.7，5.5）；中位rwTTNT/D为5.7个月（95% CI：5.3，6.1）。

表2 从ILOT开始计算的临床结局概况

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图5 各亚组临床结局的Kaplan-Meier生存分析曲线

总结与临床启示

该研究分析结果提示，在经历ET失败后，HR阳性、HER2低表达晚期乳腺癌患者，特别是一线联合干预后早期即发生疾病进展的高风险群体中，后续传统化疗方案带来的临床获益比较有限。作为一项依托现有数据库的回顾性研究，该研究不可避免地存在一些方法学局限，并且研究没有区分HER2超低表达或完全零表达的患者、部分患者未接受一线CDK4/6抑制剂治疗。然而，尽管观察到的治疗结局仅代表了庞大乳腺癌群体中的一个局部缩影，但该真实世界队列仍一定程度上反映出一线ET失败后HER阳性、HER2低表达患者的传统化疗生存困境。该研究从历史参照的角度支持了对现有后线治疗路径进行探讨与优化的必要性。

参考文献

[1]Schalper KA, Kumar S, Hui P, Rimm DL, Gershkovich P. A retrospective population-based comparison of HER2 immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in breast carcinomas: impact of 2007 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists criteria. Arch Pathol Lab Med 2014; 138(2):213–9.https://doi.org/10.5858/arpa.2012-0617-OA.

[2] Modi S, Byng D, Zhang S, Xiong Y, Hunter S, Dunton K, Harding T, Jacot W. Real-world treatment patterns and outcomes in HER2-low, HR+ metastatic breast cancer patients previously treated with endocrine therapy in the United States. The Breast. 2026;86:104721. doi:10.1016/j.breast.2026.104721.

审批编号：CN-184161 有效期：2027-5-19

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责任编辑：肿瘤资讯-Hanna
排版编辑：肿瘤资讯-htt