ADT是前列腺癌初始全身治疗的支柱，也是贯穿前列腺癌各治疗阶段的关键临床疗法。在激素敏感性前列腺癌（HSPC）阶段延缓患者进展至CRPC是前列腺癌重要的治疗目标之一。患者进入CRPC阶段后，虽然失去了对ADT的敏感性，但目前国内外指南仍建议CRPC患者维持ADT。在此阶段维持ADT有何依据和获益，是临床中颇受关注的问题。
随着对CRPC发生发展机制的深入研究，新药物、新疗法也在不断涌现，新型内分泌治疗药物通过靶向细胞色素P450 17α-羟化酶（CYP17A1）抑制雄激素合成，或直接靶向AR以抑制AR信号通路等，为CRPC 患者的治疗提供了新策略。目前ADT仍是各种新型联合治疗方案的基础，但也有学者开始思考，能否在CRPC阶段仅用新型内分泌药物或化疗药物而不联用传统ADT方案？根据目前的实试验证据和临床实践来看，无论选择何种新型药物，ADT作为基石治疗的地位仍无法取代。
有据可依——CRPC阶段ADT联合治疗获益更高
1. ADT与CYP17A1抑制剂联合使用的潜在获益
临床试验表明，在未去势的晚期前列腺癌患者中，CYP17A1抑制剂阿比特龙单药治疗并不能持续抑制睾酮，服用阿比特龙后患者血清黄体生成素 (LH) 水平增加2-3倍，在用药后第 3 天达到最大值，LH的升高可能会限制睾酮抑制的持续时间[1]。相反， mCRPC患者在维持ADT的基础上添加阿比特龙，可使睾酮水平持续下降[2]。这些证据表明，在开始阿比特龙治疗时需要通过ADT来维持睾酮去势水平[3]。此外，在长期药物去势后停止ADT，会导致被抑制的LH恢复至正常水平，停止ADT后患者血清LH水平可从ADT治疗时的平均0.25 mIU/ml升高至平均3.39 mIU/ml[4]。使用CYP17A1抑制剂和停止ADT均导致LH升高，升高的LH除了对睾丸和肾上腺的作用外，还可能通过LH特异性受体直接作用于前列腺癌细胞，导致几种关键类固醇生成酶的表达增加，包括StAR、CYB5B、CYP11A和3βHSD[5]。这些类固醇生成酶的激活可能增加前列腺癌细胞中双氢睾酮的产生[5]，而双氢睾酮可结合AR，促进肿瘤生长[6]。因此，在阿比特龙治疗期间停止ADT可能会降低阿比特龙的疗效，并对患者造成不可预测的危害，导致疾病进展。
在一项对比mCRPC患者使用阿比特龙联合或不联合ADT疗效的临床试验中，68例无症状或轻度症状且未接受过化疗的mCRPC患者，1:1分组接受阿比特龙+泼尼松+ADT或阿比特龙+泼尼松，结果表明两组的放射学无进展生存期相似[7]。然而该研究为探索性研究，存在一定局限性且无法做出定论：（1）该研究纳入的患者在入组前均接受ADT且睾酮基线水平＜0.5 ng/ml；（2）阿比特龙+泼尼松组由于未联合ADT导致LH和FSH水平有所升高，且在该组治疗停止后的4周内，部分患者血清睾酮水平迅速升高；（3）不联合ADT并未导致不良事件发生显著减少。
综上，在CYP17A1抑制剂使用前以及使用过程中联合ADT，可帮助患者稳定睾酮去势水平，同时不引起LH水平波动，减少LH对药物作用的干扰。未来需要更多的数据来确定，在CRPC患者中，阿比特龙单药治疗是否可能具有与联合ADT同样良好的疗效和安全性。现阶段在尚无明确证据证明单独使用CYP17A1抑制剂与联合ADT疗效一致的情况下，继续ADT更有利于提高患者在CYP17A1抑制剂治疗期间的获益。
2. ADT与AR抑制剂联合使用的潜在获益
恩扎卢胺是一种新型AR抑制剂，未接受过内分泌治疗的前列腺癌患者接受恩扎卢胺单药治疗时，出现血清LH和睾酮升高[8]。另一项研究发现，恩扎卢胺单药治疗局限性前列腺癌患者时，可导致血清中几乎所有类型雄激素的增加，包括脱氢表雄酮、雄烯二酮、二氢睾酮和睾酮等[9]。AR抑制剂引起睾酮水平升高的原因类似抗雄激素药物[9]，通过竞争性抑制中枢AR，导致下丘脑垂体系统中睾酮负反馈的减少，引起LH分泌增加，刺激睾酮合成和释放[10]。
因此，在去势抵抗的状态下联合不同的疗法，可能有助于降低意外停药导致的睾酮激增风险[11]。且部分CRPC发生的机制与AR受体扩增导致的对雄激素的敏感升高有关，通过更广泛的治疗模式抑制睾酮水平，可更好地抑制AR通路，以期获得更好的预后。
目前尚无研究直接比较恩扎卢胺联合或不联合ADT对CRPC患者的疗效。恩扎卢胺的所有Ⅲ期临床试验都将持续ADT作为基本的患者纳入标准，这也进一步支持在CRPC阶段仍需继续维持ADT。
3. ADT与化疗联合使用的潜在获益
CRPC开始化疗时同样需要维持ADT，其原因在于，CRPC阶段肿瘤内AR介导的信号通路依然维持活跃状态[12, 13]，停止ADT可能会导致睾酮重新释放并刺激肿瘤中剩余的雄激素敏感通路[3]。然而，也有研究显示停止ADT可能重新诱导肿瘤对激素的敏感性[14]。例如，双极雄激素疗法（BAT）可形成睾酮水平快速波动，恢复肿瘤对ADT的敏感性，并导致基因组不稳定和肿瘤细胞死亡[15]。临床试验中BAT通过肌肉注射睾酮达到超生理性血清睾酮水平（~ 1500 ng/dl），再于4周内回到接近去势血清睾酮水平（~ 150 ng/dl），实现睾酮水平波动[15]。但目前BAT临床试验较少，有效性和安全性有待进一步验证[16]。此外，既往的回顾性分析结果存在矛盾，尚无强有力的证据表明ADT与化疗联合对患者预后存在不良影响[3]。化疗药物前瞻性Ⅲ期临床试验中基本都维持了ADT，在目前尚无停止ADT存在明确获益证据的情况下，CRPC阶段开始化疗时应维持ADT。
小结：CRPC患者使用新型内分泌治疗药物或化疗的同时，ADT作为基石治疗仍无法取代。联合ADT，能够减少LH水平波动，减少LH对药物作用的干扰；帮助患者更好地稳定睾酮去势水平，降低睾酮激增的风险，同时更好地抑制AR通路，以期获得更好的预后。
总结
随着近年来多种新型内分泌治疗和化疗药物的出现，在ADT基础上，多种联合治疗方案取得了显著的临床获益。目前指南仍推荐CRPC阶段维持ADT，ADT作为基石治疗的地位仍无法取代，但是其对前列腺癌深度降酮的优势及必要性值得被继续探索和讨论。
上海市第一人民医院 泌尿外科临床医学中心 副主任，泌尿肿瘤二科 主任
上海交通大学泌尿外科研究所 副所长
中华医学会泌尿外科分会青年委员/青年学组委员
主持国家自然科学基金项目 6 项
北京肿瘤防治研究会泌尿生殖肿瘤专业委员会副主任委员
中华医学会泌尿外科分会青年学组委员
北京医学会泌尿外科分会基础与转化学组副组长
中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员
北京肿瘤学会临床研究专业委员会委员
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会委员
中国健促会腔镜内镜外科分会委员
中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤委员会前列腺癌学组委员
中华医学会泌尿外科分会青年委员会转化医学学组 委员
中国健促会腔镜外科分会委员
国家癌症中心国家肿瘤控制中心前列腺癌专家委员会委员
《现代泌尿生殖肿瘤杂志》编委
[1]O'DONNELL A, JUDSON I, DOWSETT M, et al. Hormonal impact of the 17alpha-hydroxylase/C(17,20)-lyase inhibitor abiraterone acetate (CB7630) in patients with prostate cancer [J]. Br J Cancer, 2004, 90(12): 2317-25.
[2]RYAN C J, PENG W, KHEOH T, et al. Androgen dynamics and serum PSA in patients treated with abiraterone acetate [J]. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2014, 17(2): 192-8.
[3]MERSEBURGER A S, HAMMERER P, ROZET F, et al. Androgen deprivation therapy in castrate-resistant prostate cancer: how important is GnRH agonist backbone therapy? [J]. World J Urol, 2015, 33(8): 1079-85.
[4]KAKU H, SAIKA T, TSUSHIMA T, et al. Time course of serum testosterone and luteinizing hormone levels after cessation of long-term luteinizing hormone-releasing hormone agonist treatment in patients with prostate cancer [J]. Prostate, 2006, 66(4): 439-44.
[5]PINSKI J, XIONG S, WANG Q, et al. Effect of luteinizing hormone on the steroidogenic pathway in prostate cancer [J]. Prostate, 2011, 71(8): 892-8.
[6]MOHLER J L, TITUS M A, WILSON E M. Potential prostate cancer drug target: bioactivation of androstanediol by conversion to dihydrotestosterone [J]. Clin Cancer Res, 2011, 17(18): 5844-9.
[7]OHLMANN C H, JASCHKE M, JAEHNIG P, et al. LHRH sparing therapy in patients with chemotherapy-naive, mCRPC treated with abiraterone acetate plus prednisone: results of the randomized phase II SPARE trial [J]. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2022, 25(4): 778-84.
[8]TOMBAL B, BORRE M, RATHENBORG P, et al. Enzalutamide monotherapy in hormone-naive prostate cancer: primary analysis of an open-label, single-arm, phase 2 study [J]. Lancet Oncol, 2014, 15(6): 592-600.
[9]MONTGOMERY B, TRETIAKOVA M S, JOSHUA A M, et al. Neoadjuvant Enzalutamide Prior to Prostatectomy [J]. Clin Cancer Res, 2017, 23(9): 2169-76.
[10]ERI L M, HAUG E, TVETER K J. Effects on the endocrine system of long-term treatment with the non-steroidal anti-androgen Casodex in patients with benign prostatic hyperplasia [J]. Br J Urol, 1995, 75(3): 335-40.
[11]VON KLOT C A, KUCZYK M A, BOEKER A, et al. Role of free testosterone levels in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer receiving second-line therapy [J]. Oncol Lett, 2017, 13(1): 22-8.
[12]KARANTANOS T, EVANS C P, TOMBAL B, et al. Understanding the mechanisms of androgen deprivation resistance in prostate cancer at the molecular level [J]. Eur Urol, 2015, 67(3): 470-9.
[13]DAI C, HEEMERS H, SHARIFI N. Androgen Signaling in Prostate Cancer [J]. Cold Spring Harb Perspect Med, 2017, 7(9).
[14]SHAMASH J, DAVIES A, ANSELL W, et al. A phase II study investigating the re-induction of endocrine sensitivity following chemotherapy in androgen-independent prostate cancer [J]. Br J Cancer, 2008, 98(1): 22-4.
[15]MOHAMMAD O S, NYQUIST M D, SCHWEIZER M T, et al. Supraphysiologic Testosterone Therapy in the Treatment of Prostate Cancer: Models, Mechanisms and Questions [J]. Cancers (Basel), 2017, 9(12).
[16] YOU X, HUANG S, WANG X, et al. Efficacy and safety of bipolar androgen therapy in castration-resistant prostate cancer following abiraterone or enzalutamide resistance: A systematic review [J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2022, 13: 1125838.
排版编辑：肿瘤资讯-momo
苏公网安备 32059002004080号
