乳腺癌是临床特征、组织形态学及基因改变上均具有异质性的一组肿瘤，其准确的组织病理诊断对患者的治疗方案选择和预后判断至关重要。随着乳腺癌诊疗技术的不断进步及患者发病率的逐年增加，组织病理诊断的精准化更应贴近临床，更有利于判断乳腺癌患者的预后及疗效。本文就临床和病理医师关注的几个热点问题，包括乳腺癌组织学分类与分子分型的相关性、间质病变的病理诊断、小叶浸润癌和导管原位癌诊断的进展等进行系统性阐述，以期提高病理医师对乳腺癌临床生物学行为和治疗相关性的认识，为临床提供更准确的病理诊断。
刘月平.乳腺癌组织病理诊断的几个热点问题[J].临床与实验病理学杂志,2023(08):897-900.
doi:10.13315/j.cnki.cjcep.2023.08.001
乳腺癌组织病理的分类更贴近临床
乳腺癌在临床表现、病理形态、分子生物学特征及对治 疗的反应方面均表现出明显的异质性。基于对乳腺癌病理 形态学、分子通路及新的相关靶点的发现，相应的病理分型、临床治疗均取得较大进展[1]，从而加深了对不同乳腺癌生物学行为及发病机制的认识。第三版、第四版和第五版 WHO乳腺肿瘤分类分别于2003、2012和 2019年发布。相比前两版，第五版更注重组织形态、组织学分型与分子分型及预后的相关性。
第五版 WHO乳腺肿瘤分类定义了混合性化生癌的概念，即存在两种及以上化生性成分，或者是化生性癌与非化生性癌混合时，均需详细报告出每种成分的百分比，无论化生性成分的比例是否大于 90%，混合性化生性癌诊断依然成立。缺乏外周肌上皮细胞的实性乳头状癌和包裹性乳头状癌目前被视为原位癌，但生物学行为上可能等同于具有低转移潜能的惰性浸润性癌 [2-3]。具有相似组织形态学和临床分期的肿瘤在临床生物学行为和治疗反应上存在差异，因此只依据临床和病理形态学因素已不能充分反映乳腺癌的生物学行为。分子病理检测越来越多地被应用于乳腺癌的临床评估，21基因(OncotypeDX)、70基因(MammaPrint)、BRCA基因和免疫治疗相关标志物等检测的应用，为乳腺癌的诊断、分子分型和靶向治疗提供了明确的依据。因此，第五版 WHO乳腺肿瘤分类从病理诊断-分子分型-预后及疗效预测方面做出了更新，但仍有一些问题尚未解决，比如具有形态学特征重叠的肿瘤如何分类，浸润性小叶癌伴有黏液分泌是否应归入黏液癌中；是否存在特殊的基因变异位点可对特殊类型乳腺癌进行归类分型，均需更深入的临床研究。
乳腺间质病变的病理诊断
乳腺间质病变相对罕见，在临床、组织学和分子特征方面表现各异，诊断具有挑战性。乳腺间质病变包括从反应性增生、良性肿瘤到恶性肉瘤的异质性谱系，可能起源于乳腺特异性间质(乳腺叶状肿瘤，具有肌上皮分化的化生性癌等)，也可以起源于乳腺实质或其相关皮肤、皮下组织或深层软组织。后者往往并不是乳腺所特有，且与其它常见的乳腺病变有形态学重叠，因而往往具有诊断陷阱。乳腺间质病变最常见的包括纤维母细胞/肌纤维母细胞、血管等分化的增生/肿瘤，也包括一些罕见的如周围神经系统肿瘤等。
乳腺假血管瘤样间质增生(PASH)是一种较为常见的良性肌纤维母细胞增殖性疾病，可形成肿块或结节，类似肿瘤性增生。病变常围绕乳腺小叶，小叶间可见广泛纤维组织瘢痕样增生，也可侵入小叶内，但小叶结构一般存在，其内有不规则的网状裂隙似毛细血管，间隙腔内缺乏红细胞，被覆内皮样梭形细胞，梭形细胞通常无明显异型性，在局部区域可以显著增生，称为细胞性或束状 PASH。PASH通常不同程度表达 CD34、SMA和desmin，常表达 PR，而 CD31和 ERG呈阴性[4]。肌纤维母细胞间质增生是最近才被报道的一种良性肌纤维母细胞的增生，似乎与PASH存在部分病理形态的重叠，主要由致密增殖的梭形细胞组成，细胞核均匀细长，染色质细腻，无核仁，无细胞异型性，偶可形成弥漫梭形细胞区域，无上皮成分；但肌纤维母细胞通常累及并扩张至小叶内间质，并在腺泡周围聚集，不存在PASH特征性的假血管生长模式。
结节性筋膜炎是发生在乳腺的良性纤维母细胞/肌纤维
细胞肿瘤，最常见于年轻/中年患者的乳腺外象限皮下组织[5]。生长快，病程短，病变最大径常<3 cm。部分边界呈浸润性生长，病变有自限性。梭形的纤维母细胞呈不规则束状或交织状排列，或呈羽毛状外观。梭形细胞具有轻度嗜酸性胞质，细胞核染色质均匀，无异型性，核仁小。间质胶原化或黏液样，局部可有微囊性间隙及红细胞外渗，毛细血管增
生和炎细胞浸润，主要为淋巴细胞、单核细胞。免疫组化标记 SMA阳性，角蛋白和 p63阴性有助于排除化生性癌[6]。
荧光原位杂交或其他分子技术检测USP6重排具有特异性诊断意义，最常见的是MYH9-USP6的融合。
肌纤维母细胞瘤是一种由肌纤维母细胞样细胞增生组 成的良性肿瘤，最初在乳腺报道，因而当发生在其他部位时，称为“乳腺型”肌纤维母细胞瘤。通常表现为浅表的、局限的、无痛的肿块，因此可能被误认为纤维腺瘤。组织学上肌纤维母细胞瘤通常边界清楚，由均匀一致的形态温和梭形细胞排列呈束状或条索状，由玻璃样变、黏液样或胶原化的间质分隔，可见脂肪细胞和肥大细胞，形态类似于孤立性纤维性肿瘤和梭形细胞脂肪瘤，提示这些肿瘤间可能存在同源性。肌纤维母细胞瘤通常 CD34弥漫性阳性，desmin呈散在阳性，约90%病例Rb阴性，这与13q基因缺失有关[7]。梭形细胞脂肪瘤和富于细胞性血管纤维瘤也具有相似的特征，在组织学、免疫组化上与肌纤维母细胞瘤重叠，被称为“13q肿瘤家族”病变。
乳腺良性血管肿瘤多见，主要与血管肉瘤鉴别，血管瘤一般界限较清楚，缺乏相互吻合的血管腔、内皮细胞增生和非典型性；而血管肉瘤具有高度侵袭性，临床上根据病因可分为原发性乳腺血管肉瘤 (PBA)和继发性乳腺血管肉瘤(SBA)。免疫组化对血管肉瘤的诊断和鉴别诊断具有重要意义，第 VIII 因子相关抗原 (FVIII Rag)在血管肉瘤中阳性率为40% ~ 10%[8]，ERG、FLI-1的敏感性和特异性均高于 CD34及CD31[9]。研究表明，原发性乳腺血管肉瘤最常出现PIK3CA活化突变和 KDR错义突变，9%病例出现 CIC突变或重排，9.5%显示 PLCG1和 KDR突变，与 VEGFR2信号通路有关[10]；而继发性乳腺血管肉瘤最常出现 TP53错义突变 [11]。值得注意的是，MYC 扩 增是放疗相关血管肉瘤 (RAS)的特征[12]。
乳腺周围神经肿瘤比较罕见。其中乳腺神经鞘瘤大多 数为散发性，多发性情况需排除神经纤维瘤病等综合征的可能。约 60%的神经鞘瘤存在 NF2基因的失活突变，且大多伴随 2q野生型等位基因的丢失。50%上皮样亚型的神经鞘瘤可能表现为SMARCB1 (INI1) 核表达的缺失。颗粒细胞瘤多为良性，细胞大而温和，具有颗粒状胞质，病变边界常欠清。当肿瘤体积大、瘤细胞丰富、核呈多形性、核仁明显 、核分裂增多、存在坏死及局部复发时提示恶变，需与恶性颗粒细胞瘤或其它恶性肿瘤相鉴别。颗粒细胞瘤大多预后良好，以局部扩大切除为主要治疗方式。
虽然随着免疫组化和分子病理技术的不断发展，加深了乳腺病理医师对间质病变的认识和理解，但形态学特征及临床因素仍然是诊断的关键。乳腺间质病变由于存在梭形细胞的增生，浸润性模式和免疫组化表达的不特异性，与化生性癌或叶状肿瘤的组织特征存在重叠。因此，通过活检取样的梭形细胞肿瘤，即使瘤细胞具有多形性，也不要轻易诊断为原发性肉瘤，因为我们有可能并没有观察到肿瘤的全貌。在切除标本中，全面取材对于排除叶状肿瘤或化生性癌等病变至关重要。
乳腺浸润性小叶癌病理诊断进展
乳腺浸润性小叶癌 (ILC)是浸润性乳腺癌中的第二常见类型，占乳腺癌的10%~15%，具有特征性的组织学改变和基因变异，但是临床目前还没有针对浸润性小叶癌的临床试验和治疗策略。
浸润性小叶癌组织学表现为失黏附的肿瘤细胞散在或
单排、线性排列，具有特征性。通常认为和低级别 ER阳性乳腺癌信号通路途径相关，可通过去分化至更高级别，发生致癌基因(如ERBB2和TP53)的改变。小叶原位癌中的多形性和旺炽型常伴(微)浸润，此时应仔细评估导管周围炎症及间质反应，由于E-cadnerin常阴性表达，即使联合肌上皮标志物仍不易识别微小浸润性病灶，所以建议补充上皮性标志物CK(AE1/AE3)、CK7等。
从临床特点分析，浸润性小叶癌患者年龄更大，易转移 到骨、胃肠和浆膜等少见部位，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)水平较低。因此，浸润性小叶癌也并不是一个独立的实体，越来越多的专家建议将其纳入单独的临床试验。85%的浸润性小叶癌具有 CDH1突变，同时 具有 E-cadherin蛋白的异常表达，包括膜染色强度降低、部分/点状膜表达、胞质的异常染色，甚至表现为强的膜染色表达，病理医师也常常误诊为浸润性癌-非特殊亚型。2021年圣安东尼奥乳腺癌有研究显示，在缺乏 CDH1体系突变的病例中，56%存在CDH1启动子甲基化。进一步行 505gene panel分析，筛选出 AXIN2基因功能缺失可能是导致缺乏CDH1突变的小叶癌细胞失黏附的原因。因此，对于 E-cadherin蛋白异常表达的可疑小叶性肿瘤的患者，联合 AXIN2抗体进行免疫组化检测，可以更好的筛选乳腺浸润性小叶癌患者。
乳腺 DCIS诊断进展
乳腺 DCIS是一种非浸润性肿瘤，局限于乳腺导管小叶系统，且未突破基膜，有进展为浸润性乳腺癌的风险，但目前仅依靠临床病理特征无法准确预测并筛选具有浸润潜能的DCIS患者，因此临床医师无法对患者制定适宜的个体化治疗方案，可能导致部分患者接受过度治疗，而有进展为浸润性乳腺癌风险的 DCIS患者未能得到积极的治疗。因此，进一步探讨乳腺DCIS的分子病理特征以及肿瘤微环境，可以更有效地预测 DCIS患者预后，选择更精准的治疗方案。
乳腺DCIS和浸润癌一样，存在同样的分子分型，只是存在的比例不同。LuminalB型、HER2阳性型在 DCIS中的比 例更高；低核级 DCIS与ER阳性、LuminalA型有关，高核级DCIS与ER阴性、HER2阳性和基底样亚型有关。目前，传统的分子分型指标虽不能准确区分和预测DCIS患者的复发与进展风险，但可作为一定程度的参考。基底样亚型与 LuminalA、LuminalB型相比，局部复发的风险较高。HER2状态也是 DCIS进展为浸润性导管癌的高危因素，常在高核级DCIS中高表达，并通过促进肿瘤干细胞形成增生导致乳腺浸润性癌发生。
DCIS的核级对预测乳腺癌特异性生存期有一定的参考价值，结合核的异型性、核大小、核分裂象、坏死及免疫组化表达等，分为低、中和高核级。在临床实践中，乳腺病理医师对 DCIS的核级评估具有一定的主观性，重复性尚待提高，应积极推进人工智能和标准图对比卡等辅助手段作为病理医师的参考。202年 7月癌症报告国际合作组织(ICCR)发布了乳腺 DCIS病 理检测报告的核心要素和非核心要素，其中核心要素包括分类(DCIS和类似DCIS处理原则的肿瘤，例如乳头派杰氏病、低核级包裹性乳头状癌、多形性小叶原位癌等)、核级、坏死、钙化、ER状态、病变范围、切缘状态和临床分期；非核心要素包括组织学分型、伴随的良性病变、上皮移位、脉管瘤栓、PR状态、多基因检测和切缘的距离。中华医学会病理学分会乳腺疾病学组、中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会乳腺肿瘤学组和中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会，结合我国乳腺病理的具体实践，联合发布《中国乳腺导管原位癌病理诊断共识(202版)》，涵盖 DCIS标本取材、肿瘤生物标志物检测及病理诊断报告内容等各环节规范化操作要点，并组织了相关培训，旨在使DCIS的病理诊断更精准，为相关临床诊疗提供依据。
DCIS复发受多种因素的影响，较传统的包括病变大小、坏死、DCIS分级、ER、PR、HER2表达等；而 ER阴性是患者局部复发或浸润性复发的预后不良生物标志物 [13]。HER2阳性且 Ki-67增殖指数较高是局部复发的独立预后因素。TILs也与DCIS复发相关，有研究表明 DCIS中 TILs数量增加，侵袭性更强且更易复发[14]。高级别 DCIS中 TILs、CD4+T细胞、FOXP3+ 等细胞比例高于低级别 DCIS[15-16]。Van
Nuys预后指数(VNPI)根据患者年龄、病变大小、核分级以及
切缘宽度把患者分为三个风险组，并提供治疗指南。斯隆·凯特琳(MSKCC)癌症中心基于年龄、家族病史、初次就诊时的临床特征、核分级、坏死、切缘、切除次数、手术类型、放射线和内分泌治疗建立的列线图 [17-18]，经过多项独立研究验证了其对DCIS预后有一定的预测作用，但对 DCIS中异质性评估存在问题。因此，虽然组织学肿瘤标志物(如ER和HER2)及间质标志物(如 TILs)提供DCIS复发风险评估，但对于DCIS 进展为浸润性癌相关的机制仍需要探索，进一步开发基于临床治疗和随访数据的大型队列，阐明 DCIS复发和进展的分子基础。
乳腺癌是具有不同的临床表现、组织形态学、生物学行
为和基因变异的一组谱系病变。目前的分类系统并不能很好地预测肿瘤的异质性及患者预后。高通量基因检测技术和信息学的发展大大助力了对乳腺癌生物学行为的认识，但如何纳入临床实践以指导临床治疗策略仍然存在挑战。进一步改进分子分类、建立新的预后和疗效预测模型、识别新的治疗靶点仍需进行大量的深入研究。
参考文献：略
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