Nature Medicine 期刊（IF=82.9）近期在线发表了一篇题为“Subsequent female breast cancer risk associated with anthracycline chemotherapy for childhood cancer”的文章，该研究旨在评估特定蒽环类药物对儿童肿瘤女性幸存者未来乳腺癌（SBC）发生风险的剂量依赖效应，结果发现，多柔比星和表柔比星均与 SBC风险增加相关，对于接受多柔比星累积剂量≥200mg/m2的幸存者来说，尽早开始SBC监测可能是合理的[1]。
研究背景
在过去的六十年里，由于治疗和护理的改善，一些国家的儿童肿瘤生存率显著提高。然而，由于治疗带来的长期不良影响，如后续肿瘤，长期幸存者的预期寿命和生活质量并未明显改善[2-5]。乳腺癌是儿童肿瘤女性幸存者中最常见的后续恶性肿瘤之一[6-8]。基于胸部放疗对SBC风险影响的有力证据，国际指南协调小组（IGHG）建议对接受≥10 Gy胸部放疗的25岁或放疗后≥8年的女性幸存者进行每年一次的乳腺癌监测[9]，这比通常建议的在 40 岁或 50 岁时开始进行乳腺癌人群筛查计划要早[10]。
随着时间的推移，儿童肿瘤治疗方法已有所改变，包括减少放疗，增加化疗的应用，尤其是蒽环类药物[11]。既往多项研究表明蒽环类药物的使用与SBC风险增加有关[12-16]。这些研究探讨了蒽环类药物剂量总和与 SBC 风险之间的剂量依赖关系。只有少数研究评估了多柔比星（一种蒽环类药物）对SBC风险的剂量效应。目前尚无其他单个蒽环类药物（例如：柔红霉素）关于SBC风险的剂量效应数据。而且，当前关于蒽环类药物联合胸部放疗的研究甚少[15]。目前的证据尚不足以改变 SBC 筛查建议，因为在确定幸存者处于中度或高度风险的剂量阈值方面，证据并不一致。此外，由于单个队列研究中接受这些特定化疗药物治疗的幸存者数量有限，因此没有关于不同蒽环类药物个体的SBC风险可能存在剂量效应差异的数据。
要填补这些知识空白，需要大量个体的详细治疗数据。因此，本研究汇集了欧洲和北美六项经充分验证的儿童肿瘤幸存者研究中的个体患者数据，旨在评估特定蒽环类药物对儿童肿瘤女性幸存者罹患 SBC 的剂量依赖效应，以及胸部放疗和原发性癌症诊断年龄的相互作用。
方法
本研究汇总了来自欧洲和北美的五项队列研究：儿童肿瘤幸存者研究（CCSS）、圣裘德终身队列研究（SJLIFE）、荷兰儿童肿瘤幸存者研究-LATER（DCCSS-LATER）、法国儿童肿瘤幸存者研究（FCCSS）、荷兰霍奇金晚期效应队列（Dutch Hodgkin Late Effects cohort）和一项病例-队列研究：瑞士儿童肿瘤幸存者研究（SCCSS）的数据。
纳入标准包括：确诊原发性癌症时年龄<21岁、确诊原发性癌症后生存期≥5 年、随访数据包括后续原发性肿瘤的类型。
对于单个队列中的每位患者，通过病历提取确定儿童肿瘤的诊断信息以及原发性癌症和复发的治疗详细信息。
图1 符合条件的 5 年期儿童肿瘤女性幸存者队列构成图
结果
基线特征
在符合条件的 17903例5年幸存者中，确诊原发性儿童肿瘤的中位年龄为 6.7 岁，最常见的儿童肿瘤类型为白血病（25.5%）、中枢神经系统肿瘤（16.5%）和霍奇金淋巴瘤（11.7%）。在所有幸存者中，5714例（31.9%）接受蒽环类药物治疗而未接受胸部放疗，1962例（11.0%）接受胸部放疗而未接受蒽环类药物治疗，1634例（9.1%）同时接受蒽环类药物治疗和胸部放疗，7096例（39.6%）未接受任何治疗，1497例（8.4%）不清楚是否接受蒽环类药物治疗和/或胸部放疗。
表1 17903例5年期儿童肿瘤女性幸存者(原发性癌症诊断年份1946~2012)的人口统计学和治疗特征及后续的乳腺癌状况
在多柔比星累积剂量≥200mg/m2的幸存者中，最常见的儿童肿瘤类型为骨肿瘤、霍奇金淋巴瘤和软组织肉瘤（表2）。
表2 按多柔比星累积剂量分类的5年期儿童肿瘤女性幸存者的人口统计学和治疗特征
接受多柔比星累积剂量≥200mg/m2的幸存者百分比最高的是荷兰霍奇金淋巴瘤晚期效应队列（20.8%），其次是CCSS（16.9%）和FCCSS（16.0%）。
原发性癌症确诊后中位随访24.9 年。共有 782例幸存者在中位年龄 39.7 岁时首次罹患 SBC，其中包括 616 例浸润性乳腺癌和 166 例导管原位癌 (DCIS)。随访结束时的中位年龄为 33.7 岁，29.6% 的幸存者年龄达到或超过 40岁。
SBC的风险因素
在多变量 Cox 回归分析中，多柔比星累积剂量与 SBC 风险增加相关，<100mg/m2的HR 为 1.76（95%CI：0.88~3.51），100~199mg/m2的HR 为 1.77（95%CI：1.30~2.42），200~299 mg/m2的HR 为 2.50（95%CI：1.85~3.40），300~399mg/m2的HR 为 2.33（95%CI: 1.68~3.23），>400mg/m2的HR 为2.78 (95% CI: 1.99~3.88)。
与未使用柔红霉素治疗的患者相比，柔红霉素累积剂量<200mg/m2的患者的HRs 接近1（<100mg/m2的HR: 0.98；95%CI: 0.46~2.09；100~199mg/m2的HR: 0.98； 95%CI: 0.55~1.75），最高累积剂量组(≥200mg/m2)则显示了非统计学显著相关性（HR：1.22；95%CI：0.69~2.17）。
当模型中包括连续的多柔比星累积剂量和柔红霉素累积剂量信息时，调整模型II后发现，接受多柔比星治疗的幸存者发生SBC的风险增加了1.24倍（100mg/m2的HR：1.24；95%CI：1.18~1.31）。柔红霉素累积剂量和SBC风险无统计学显著性（100mg/m2的HR： 1.10；95% CI：0.95~1.29）。 另外，表柔比星治疗与SBC风险增加相关（是vs否，HR：3.25；95% CI：1.59~6.63）。
表3 多变量Cox比例风险回归分析5年期儿童肿瘤女性幸存者的未来乳腺癌风险
与0~4岁诊断为原发性癌症的幸存者相比，10~14岁或15~21岁的幸存者SBC风险升高，10~14岁的HRs为2.03 (95% CI: 1.48~2.79)， 15~21岁的HRs为1.83 (95% CI: 1.31~2.55)。
接受胸部放疗的幸存者每100mg/m2多柔比星累积剂量的HR 为1.11 (95% CI: 1.02~1.21)，未接受胸部放疗的幸存者为1.26 (95% CI: 1.17~1.36)(表4)。
表4 5年期儿童肿瘤女性幸存者中按胸部放疗状态列出的未来乳腺癌的多变量Cox比例风险回归分析
累积发生率
对于未接受胸部放疗的幸存者，40岁时的累积发生率分别为：未接受多柔比星治疗组0.8%，多柔比星累积剂量<200mg/m2组1.9%，多柔比星累积剂量≥200mg/m2组3.4%；而对于接受胸部放疗的幸存者，40岁时的累积发生率分别为：未接受多柔比星治疗组7.9%，多柔比星累积剂量<200mg/m2组10.1%，多柔比星累积剂量≥200mg/m2组8.1%（图2）。
图2 通过多柔比星累积剂量，按胸部放疗状态分层，计算5年期儿童肿瘤女性幸存者未来乳腺癌的累积发生率
表5 多变量Cox比例风险回归分析不同胸部放疗照射对5年期儿童肿瘤女性幸存者未来乳腺癌的影响
结论
无论是否接受胸部放疗，多柔比星与SBC风险增加呈剂量依赖性相关。表柔比星也与 SBC 风险增加相关。本研究结果表明，对接受多柔比星累积剂量≥200mg/m2的儿童肿瘤女性幸存者进行早期乳腺癌筛查是合理的，并应在幸存者SBC监测指南和未来的治疗方案中予以考虑这一点。
[1] Wang Y, Ronckers CM, van Leeuwen FE, Moskowitz CS, Leisenring W, Armstrong GT, de Vathaire F, Hudson MM, Kuehni CE, Arnold MA, Demoor-Goldschmidt C, Green DM, Henderson TO, Howell RM, Ehrhardt MJ, Neglia JP, Oeffinger KC, van der Pal HJH, Robison LL, Schaapveld M, Turcotte LM, Waespe N, Kremer LCM, Teepen JC; International Consortium for Pooled Studies on Subsequent Malignancies after Childhood and Adolescent Cancer. Subsequent female breast cancer risk associated with anthracycline chemotherapy for childhood cancer. Nat Med. 2023 Sep 11. doi: 10.1038/s41591-023-02514-1. Epub ahead of print. PMID: 37696934.
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