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【2023 WCLC】范云教授：深度剖析FLAURA2研究，EGFR突变晚期NSCLC一线治疗新希望

2023年09月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

FLAURA研究确立了奥希替尼作为EGFR突变晚期 NSCLC一线治疗优选的地位，相比于第一代EGFR-TKI，奥希替尼一线治疗能带来无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）的双重获益^[1,2]。EGFR突变合并中枢神经系统（CNS）转移、L858R突变患者等临床上需要特别关注的人群的更优治疗方案，一直是临床研究的重要课题。在本次WCLC会议上，FLAURA2研究一经报道^[3]，即引发了临床医生的广泛关注和热议。FLAURA2研究设计上有何亮点？如何从临床应用角度解读研究结果？奥希替尼联合化疗的模式对EGFR突变晚期NSCLC一线治疗格局有何影响？【肿瘤资讯】特邀浙江省肿瘤医院范云教授为读者深度剖析。

奥希替尼联合化疗是疗效亮眼、可及性高的晚期一线治疗新模式

FLAURA2研究设计大家已经非常熟悉，这是首个探讨第三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机III期临床试验。研究共纳入556例既往未经治疗的EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者，以1:1的比例随机分配，试验组接受4个周期奥希替尼+含铂双药化疗，随后接受奥希替尼+培美曲塞维持治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。关键入组标准包括年龄≥18岁、组织学类型为病理学确认的非鳞状NSCLC、WHO PS评分为0或1、允许稳定CNS转移。

FLAURA2研究的对照组采用的是奥希替尼单药，是目前国内外指南推荐的晚期EGFR突变阳性NSCLC的一线优选治疗方案，充分保障了对照组患者获益，体现了“以患者为中心”的设计理念。主要终点是研究者评估的PFS，次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和疾病控制率（DCR）。

范云教授

“目前，奥希替尼是临床上优选的EGFR突变晚期NSCLC一线治疗方案。我认为FLAURA2研究设计最大的亮点在于，这是目前首个报道的在第三代EGFR-TKI基础上探索疗效提升的III期研究。采用第三代EGFR-TKI联合其他药物的模式，期望提升当前标准治疗的疗效。研究采用的是奥希替尼联合培美曲塞铂类两药方案，这一组合兼具两个特色：第一，三代EGFR-TKI加上化疗属于强强联合；第二，奥希替尼联合化疗方案的可及性高。临床上非常关注可及性，这对临床药物选择至关重要，如果一种方案的可及性不强，会限制其转化到临床应用中。临床医生对奥希替尼和化疗不良反应处理都比较熟悉，从临床可及性而言，该联合方案具有较大的临床应用价值“。

从机制角度，EGFR-TKI和培美曲塞联合使用是否会有协同效应，既往已经进行了相关探索。研究提示，EGFR-TKI可抑制NSCLC中胸苷酸合成酶的表达，提升培美曲塞的疗效，且已有研究证实EGFR-TKI+培美曲塞维持治疗相较于单纯化疗可显著改善疗效获益。 FLAURA2研究设置了4个周期奥希替尼+培美曲塞/铂类治疗，并序贯奥希替尼+培美曲塞维持治疗，这种强强联合、持续增益的研究设计也为FLAURA2研究的成功打下了坚实的基础。

对比奥希替尼单药，联合方案中位PFS显著延长约9个月，为CNS转移和L858R患者带来更优选

解读临床研究的结果，最为关键的是看研究的主要终点。主要终点由研究者评估的PFS，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼组的中位PFS分别为25.5个月和16.7个月（HR=0.62，P＜0.0001）。由BICR评估的两组的中位PFS（次要终点）分别为29.4个月和19.9个月（HR=0.62，P=0.0002）。可见无论是经研究者评估还是经BICR评估，与对照组奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗组显著延长患者中位PFS约9个月，疾病进展或死亡风险显著降低38% 。

此外，所有亚组分析均取得一致性获益，尤其是伴CNS转移和L858R的患者从奥希替尼联合化疗中获益比单药显著。在脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药，可进一步提升脑转移患者的中位PFS约11个月（24.9个月 vs. 13.8个月），降低疾病进展或死亡风险53%（HR=0.47）。另一个临床上非常关注的L858R突变亚组，奥希替尼联合化疗提高L858R突变患者的中位PFS约11个月。在既往EGFR-TKI单药的研究中，L858R突变比ex19del人群的疗效较差。然而在采用奥希替尼联合化疗的模式后，FLAURA2的联合治疗方案为L858R突变和ex19del患者带来显著获益，PFS HR分别为0.60和0.63。即对于L858R突变患者而言，奥希替尼联合化疗方案可以突破EGFR-TKI单药疗效相对有限的困境。在安全性方面，奥希替尼联合化疗安全可控，研究未发现新的安全信号，最常见不良事件（≥15％）中，奥希替尼联合组所有4级AE均为血液学毒性，已知与化疗相关。在不良反应的处理上，临床医生的管理经验较为丰富。

FLAURA2为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗提供新的选择

当下，EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的优选方案是第三代EGFR-TKI单药治疗。FLAURA2是首个报道的探索奥希替尼联合模式的III期随机对照研究，并且取得了阳性结果，将EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的疗效推向了新高度；这也为未来三代EGFR-TKI联合治疗的探索，带来了更多信心。那么，FLAURA2研究结果会对EGFR突变晚期NSCLC一线治疗格局产生何种影响呢？

范云教授

“毫无疑问，奥希替尼联合化疗的模式会为临床带来一种新的治疗选择，但并不会完全替代现有的治疗模式。临床上，对于EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗方案的选择上，既需要考虑患者临床和基因特征，还需要兼顾患者及家属意愿进行综合考量。不少EGFR突变患者，一线可能还是会选择第三代EGFR-TKI单药治疗模式，考虑在耐药后再接受化疗。因为到目前为止，三代EGFR-TKI获得性耐药后仍缺少有效的治疗选择。对于伴CNS转移或L858R的患者；基线肿瘤负荷较大或携带共突变基因患者，一线选择联合治疗模式可能会更多一些。关于靶向联合化疗的最佳获益人群，以及不同联合模式的精准选择，目前仍然在积极探索中；未来将会有更多III期随机对照研究来回答这个问题。

总体上，对于EGFR突变患者，未来的临床诊疗将更注重以患者为中心，精准细分EGFR突变人群，并充分考虑患者特征和自身意愿，更合理地选择第三代EGFR-TKI单药或联合治疗。期待一线奥希替尼联合化疗方案能早日获批并进入指南，为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗提供一种新的选择。”

专家简历

范云教授

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）

胸部肿瘤内科主任，内科规培基地主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员
浙江省医师协会肿瘤肿瘤精准治疗专委员会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员

参考文献

[1]Soria et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;378:113–25.
[2]Ramalingam et al., Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC List of authors. N Engl J Med 2020;382:41–50.
[3]Pasi Jänne, et al. Osimertinib With / Without Platinum-Based Chemotherapy as First-Line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC （FLAURA2）. 2023 WCLC，PL03.13.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
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