2023年世界肺癌大会（WCLC）于9月9日至12日在新加坡隆重召开，ROS1融合阳性晚期NSCLC（ROS1+ mNSCLC）领域迎来重大突破。新一代大环类ROS1/NTRK-TKI Repotrectinib（瑞普替尼）关键性TRIDENT-1（1/2期）研究最新数据以口头报告形式发布。其中最引人瞩目的是，针对ROS1-TKI初治患者，瑞普替尼一线治疗PFS长达35.7个月，有望改变ROS1+ mNSCLC未来临床实践。肿瘤资讯特邀TRIDENT-1研究中国主要研究者、上海胸科医院陆舜教授为我们解读这一数据，并展望ROS1+ mNSCLC未来的治疗格局。
主任医师，博士生导师，二级教授 ，国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴
上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长
DIA中国区顾问委员会主席
上海市医学会肿瘤学会前任主任委员
中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会会长，肿瘤内科专科规培组长
美国临床肿瘤协会（ASCO)中国区代表
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，Lung Cancer 副主编，The Oncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目，肺癌专项和面上项目
中国抗癌协会科技奖一等奖；上海市医学科技奖一等奖；华夏医学科技奖二等奖；上海市科技进步一等奖；上海交通大学校长奖; 2018年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖，2021获“药明康德生命化学研究奖”
ROS1+ mNSCLC靶向治疗起步早，但进展缓慢；临床亟需下一代TKI突破疗效瓶颈
ROS1融合属于罕见突变，在中国NSCLC患者中的发生率约为2%~3%1-2，但中国NSCLC患者基数庞大，ROS1+ mNSCLC的生存和规范化治疗仍需要我们临床医生的重视和关注。
靶向治疗是ROS1+ mNSCLC的一线标准治疗。现有获批的ROS1-TKI包括克唑替尼和恩曲替尼，两者系统性疗效相似，ORR 约70%，PFS 15.9~19.3个月3-5。此外，ROS1+ mNSCLC脑转移常见。约40%的ROS1+ mNSCLC在初诊时已经发生脑转移；接受克唑替尼治疗过程中，约50%患者会发生脑转移6。如何进一步提高系统性疗效，突破PFS ＜20个月的瓶颈？同时提高脑转移患者颅内疗效，延缓基线无脑转患者脑转移的发生和疾病进展？这些都是摆在临床医生面前的治疗难题，也是广大ROS1+ mNSCLC患者的迫切愿望。
瑞普替尼一线PFS近3年，ROS1+ mNSCLC或将迎来新的一线标准治疗
此次WCLC，研究团队口头汇报了下一代ROS1-TKI瑞普替尼1/2期TRIDENT-1研究ROS1+ mNSCLC队列更新数据（图1）7。
图1：TRIDENT-1研究设计：ROS1+ mNSCLC队列
中位随访24个月，ROS1-TKI初治患者（N=71）ORR 79%；mDOR 34.1个月; mPFS长达35.7个月；mOS尚未达到（图2，3）。在瑞普替尼治疗后进展的14例ROS1-TKI初治患者中，未出现ROS1耐药突变。ROS1耐药突变正是限制以克唑替尼为代表的TKI疗效进一步提升的关键原因，瑞普替尼数据充分证明了延缓ROS1耐药突变出现确实能为患者带来更长的PFS。
图2：TRIDENT-1研究中ROS1-TKI初治患者（N=71）瑞普替尼治疗的ORR和mDOR
图3：TRIDENT-1研究中ROS1-TKI初治患者（N=71）瑞普替尼治疗的mPFS和mOS
基线伴有脑转移的ROS1-TKI初治患者颅内ORR 89%；基线无脑转移的ROS1-TKI初治患者12个月颅内PFS率为91%（图4, 5）。在至首次仅颅内进展时间的分析中， TKI初治和经治患者，瑞普替尼治疗18个月内均未发生任何进展。这些数据证明瑞普替尼具有强大的CNS活性，并且可能预防治疗过程中脑转移的发生。
图4：既往未接受过TKI和接受过TKI治疗的基线伴有可测量脑转移患者的颅内ORR、DOR
图5：既往未接受过TKI和接受过TKI治疗且基线无脑转移患者的颅内PFS
瑞普替尼安全性较好且可管理。最常见的TEAE为头晕，发生率为62%，但≥3级治疗期间出现的头晕仅3%。没有患者因治疗期间出现的头晕而停止瑞普替尼治疗。接受RP2D剂量的所有ROS1+ mNSCLC患者（n=320），因TRAEs导致的停药率仅3%。
好的药物源于设计，瑞普替尼出色的临床表现与其独特的化学结构和药学特性是密不可分的。与传统链状ROS1-TKI不同，瑞普替尼具有刚性紧凑的大环结构，不含延伸至溶剂前沿的基团，能够将整个分子完全嵌合在ATP口袋里，具有减少ROS1耐药突变的可能性8。此外，瑞普替尼分子量小（MW=355.37），且具有较高的CNS MPO评分（4.65），增强了颅内活性8。此次WCLC的最新数据，也再次验证了其创新的大环结构带来了临床疗效上的突破。
ROS1+ mNSCLC未来：做好“慢病时代”全程管理
优化治疗策略
在中国，肿瘤创新药物的研发蓬勃发展，越来越多的ROS1-TKI可能在不久的将来就会获批和临床可及。临床医生需要对于ROS1+ mNSCLC的未来治疗格局有更加深入的思考和清醒的认识。摆在我们面前最重要的问题之一就是如何排兵布阵，最大限度地延长ROS1+ mNSCLC患者的生存。从临床需求出发来考虑这个问题，兼顾系统性疗效和颅内活性的药物应该成为一线治疗的优先选择，而一线治疗的疗效和持久性能够为后续治疗奠定基础，对于实现长期生存至关重要。
此次WCLC数据显示， ROS1-TKI初治患者接受瑞普替尼治疗，mPFS长达35.7个月，且有良好的颅内疗效，为TKI初治患者治疗树立了新的标杆。针对既往接受过1个ROS1-TKI且未接受过化疗的患者，瑞普替尼治疗的ORR 38%，mPFS 9.0个月，mOS 20.5个月。结合现有一线标准治疗PFS＜20个月的数据，我们预估序贯治疗患者疾病稳定的时间不到30个月，总生存40个月左右。这期间患者还将经历复发和不同药物的毒副作用。不难看出，与其他ROS1-TKI耐药后再选择瑞普替尼二线治疗相比，瑞普替尼放在一线治疗可能延长患者复发时间。随着更多新药如NVL-520数据的公布，相信在瑞普替尼一线治疗耐药后，患者仍有有效的靶向治疗手段，从而进一步延长生存。
探索更多数据
由于ROS1融合罕见，ROS1-TKI的研究均为单臂设计，无法直接比较。是否能开展随机对照研究，或者通过良好设计的真实世界研究回答这些问题？此外，下一代TKI耐药机制也是临床探索的热点。从14例接受瑞普替尼治疗后进展的ROS1-TKI初治患者数据中，我们看到瑞普替尼进展后未出现ROS1耐药突变，会不会出现更多的旁通路突变，那么基于耐药机制的联合治疗模式值得进一步探索。
加强患者管理
ROS1+ mNSCLC或将进入“慢病“时代，让患者活得更长的同时，也希望他们活得更好。除了疗效外，药物长期治疗的安全性和耐受性也是需要关注的一个问题。从几个ROS1-TKI目前的数据来看，不同药物之间不良反应谱有所不同，但整体耐受性良好。与使用经验更丰富的克唑替尼不同，临床医生对新药的不良反应了解较少，需要在后续的临床实践中不断积累处理经验。同时也要重视患者教育，尽量避免因不良反应导致停药从而失去持续获益的机会。
目前，瑞普替上市申请已获国家药品监督管理局受理，且被纳入优先审评。作为中国主要研究者，非常感谢各中心研究者，患者及家属的支持。我们期待瑞普替尼早日获批，惠及广大中国患者！
1. Kohno T et al. Transl Lung Cancer Res. 2015 Apr; 4(2): 156–64.
2. Qing Zhang et al. Thorac Cancer. 2019 Jan;10(1):47-53.
3. Wu YL et al., J Clin Oncol 2018;36:1405-11.
4. Yun Fan et al. 2022WCLC MO13.04.
5. Shaw AT et al., Ann. Oncol. 2019, 30
6. Tejas Patil et al. Thorac Oncol. 2018 November ; 13(11): 1717–1726.
7. Byoung Chul Cho, et al. 2023WCLC. OA 03.06.
8. Drilon A, et al. Cancer Discov. 2018 Oct;8(10):1227-1236.
*仅供医疗卫生专业人士学术参考之用（请勿分发或转发）
*本文提及的药品和相关适应症尚未获得国家药品监督管理局的批准
ZMCNNP20230920002 Expire Date:2024/09/20
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