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大环酰胺结构的化合物有哪些抗肿瘤优势

2023年09月09日

大环化合物的结构及分子量区别于传统的小分子药物，又不同于通常意义上的大分子药物。从靶标上看，大环药物既能作用于小分子药物适用的靶点，如蛋白酶、激酶等，又能作用于小分子药物难于靶向的蛋白-蛋白相互作用¹。因此，将大环化技术应用于药物设计是一种十分有效的策略¹。ALK-TKIs的问世，大大改善了ALK阳性晚期NSCLC患者的预后，然而过早的耐药复发和CNS转移仍是推动疾病进展的两大因素²。作为第三代ALK-TKI，洛拉替尼在结构上首次采用了大环酰胺结构，而一/二代ALK-TKIs化学结构均为长链状（图1）。那么洛拉替尼独特的大环酰胺结构针对患者耐药复发和CNS转移是否有所改善呢？让我们一起来看看！

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图1：第三代ALK-TKI优化：小分子大环酰胺结构^3,4

与激域酶特定区域结合更深，结合位点更全面，抗肿瘤疗效越强

ALK-TKIs均为ATP竞争性抑制剂，通过与激酶域特定区域（ATP结合口袋）结合³，进而抑制其激酶活性，阻断ALK融合蛋白激活下游通路，从而发挥抗肿瘤作用^5,6。TKI与激酶口袋结合越深，疗效越强⁷。洛拉替尼大环紧凑结构几乎完全进入ATP口袋中心，其他TKIs均是长链，无法完全进入口袋（图2）^3,8。洛拉替尼结合更深更稳固，且可柔性结合多位点，增强抗肿瘤和抗耐药活性^3,9-10。

图2：洛拉替尼大环结构优势：几乎完全进入ATP中心

优化亲脂性，减少CNS和肿瘤表面药物的外排作用，增加CNS穿透性

P-糖蛋白（P-gp）是与多药耐药性(multidrug resistance,MDR)密切相关的糖蛋白，具有ATP依赖性药物外排泵功能，可使细胞内的药物泵出细胞膜外，导致细胞内药物浓度降低。血脑屏障毛细血管内皮细胞的P-gp高表达，可使药物难以进入脑组织发挥治疗效应，已成为脑肿瘤多药耐药的主要机制之一^11-13。洛拉替尼的大环酰胺基团可优化亲脂性，不受P-gp的药物外排作用，进而增加血脑屏障穿透性^14,15。

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图3：洛拉替尼重复给药未引起P-gp表达的增加，与空白对照组无差异¹⁵

分子量小，结构紧凑，有效抑制突变的ALK点突变耐药

一/二代ALK-TKIs分子量均大于450，三代ALK-TKI洛拉替尼为小分子，分子量为406¹⁴，一/二代ALK-TKIs结构更长，分子量更大，在许多ALK-TKI耐药突变（如G1202R）中与ATP竞争时，其疗效较差。洛拉替尼分子量更小，更紧凑，对G1202R突变更敏感（图4）¹⁴。洛拉替尼相较一/二代ALK-TKIs对常见点突变具有更广谱的抑制活性（图5）¹⁶，抗耐药突变谱更广。

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图4：洛拉替尼分子量小且有紧凑大环，可克服ALK点突变耐药

图5洛拉替尼对常见的点突变具有广谱的抑制活性

洛拉替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的PFS更长，颅内疗效更佳

在2022年最新公布的CROWN研究3年随访结果中¹⁷，洛拉替尼的中位PFS甚至在随访36.7个月后尚未达到，且曲线呈长拖尾效应，提示未来更长期PFS的可能，而对照组一代ALK-TKI克唑替尼组的PFS仅为9.3个月。既往研究中，二代ALK-TKIs阿来替尼和布格替尼的独立评审中位PFS也都在25个月左右^18,19。此外，洛拉替尼3年无颅内进展率高达99.1%¹⁷。洛拉替尼是唯一让患者颅内进展风险降低90%以上的ALK-TKI(图5A)。在基线可测量脑转移患者中，洛拉替尼是唯一让70%以上患者颅内病灶完全消失的ALK-TKI（图5B）^17，20-26。

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图5：全球III期RCT：（A）ALK-TKI在基线无脑转移患者中的颅内进展HR值；（B）基线可测量脑转移患者的颅内CR

总结

大环结构的药物很长一段时间仅在天然产物中较常见，随着药物化学、合成化学等学科的不断进步，大环结构逐渐在小分子药物设计上得到应用和创新。洛拉替尼是目前唯一具有大环结构的三代ALK-TKI，与一、二代ALK-TKs为长链状结构相比，可带来更强的抗肿瘤活性、更高的中枢神经系统（CNS）穿透性和更广的抗ALK突变谱，为ALK阳性NSCLC患者带来更好临床获益。

参考文献

1. 陈树伦,等.中国药物化学杂志,2021,31(06):447-459.
2. Akamine T, et al. Onco Targets Ther. 2018 Aug 22;11:5093-5101.
3. Kong X, et al. J Med Chem. 2019 Dec 26;62(24):10927-10954
4. 恩沙替尼胶囊说明书
5. Ando K, et al. Cancers (Basel). 2021 Jul 23;13(15):3704.
6. Della Corte CM, et al. Mol Cancer. 2018 Feb 19;17(1):30.
7. van Linden OP, et al. J Med Chem. 2014 Jan 23;57(2):249-77. 3.
8. Hallberg B, et al. Ann Oncol. 2016 Sep;27 Suppl3:iii4-iii15.
9. Roskoski R Jr. Pharmacol Res. 2017 Mar;117:343-356.
10. Johnson TW, et al. J Med Chem . 2014 Jun 12;57(11)4720-44.
11. DemeuleM, et al. VasculPharmacol. 2002 Jun;38(6):339-48.
12. 何治, 等. 山东医药, 2011, 51(25):2.
13. 郭振华,等.重庆医学,2008,12(37):24.
14. Song X, et al. MedComm (2020). 2021 Jun 17;2(3):341-350.
15. Chen W, et al. Cancer Med . 2020 Jun;9(12):4350-4359.
16. HaratakeN, et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2021 Sep;21(9)975-988.
17. Solomon BJ, et al. present at 2022AACR
18. Peters S, et al. N Engl J Med . 2017 Aug 31;377(9)829 838.
19. Camidge DR, et al. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16(12)2091-2108.
20. Gadgeel S, et al. Ann Oncol. 2018;29(11):2214-2222.
21. Camidge DR, et al. N Engl J Med. 2018;379(21):2027-2039.
22. Horn L, et al. JAMA Oncol. 2021 Nov 1;7(11)1617-1625.
23. Solomon BJ et al. J Clin Oncol. 2016;34(24):2858-65.
24. Camidge DR, et al. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16(12)2091-2108.(Supplemental Table 2)
25. Soria JC, et al. Lancet. 2017;389(10072):917-929.
26. Horn L, et al. JAMA Oncol. 2021 Nov 1;7(11)1617-1625.(Supplementary Online Content)

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