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【2023 WCLC】不可切除Ⅲ期NSCLC的PACIFIC治疗方案真实世界探索

2023年09月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是当前全球发病率及死亡率均居于前列的恶性肿瘤之一^[1]。在肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）占80%~85%，其中约30％的NSCLC患者在就诊时已达到Ⅲ期，且大多失去了最佳手术治疗时机^[2]。PACIFIC研究率先探索了同步放化疗（cCRT）后免疫巩固治疗方案在不可切除Ⅲ期NSCLC中的疗效和安全性。
第 24 届世界肺癌大会（WCLC）于 2023 年 9 月9日 -12 日在新加坡隆重召开。大会上报道了PACIFIC研究在真实世界中的探索——RELEVANCE研究结果，进一步佐证cCRT后免疫巩固治疗方案的疗效。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授对本次报道进行详细解读。

韩宝惠

二级教授，主任医师，博士生导师
上海市领军人才，优秀学科带头人
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任
中国抗癌协会CACA肿瘤精准诊疗专委会副主委
上海市医学会肿瘤靶分子专委会候任主委
中国初保基金会肿瘤精准诊疗专委会主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员
亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委
上海市抗癌协会副理事长
中华肺癌学院执行院长
中华肿瘤杂志副总编辑
擅长肺癌诊断及多学科治疗，肺癌生物免疫靶向治疗及抗肿瘤新药临床研究
2014年获中华医学科技二等奖，第八届中国呼吸医师奖获得者；多次获上海市医学科技奖二三等奖
发表肺癌领域文章300余篇，牵头中华医学会《肺癌诊疗指南》主编《肿瘤生物免疫靶向治疗》《超声支气管镜技术》专著、主译《抗肿瘤新生血管治疗》，参编专著10余部

真实世界研究与随机对照研究相互补充，获取更全面可靠的研究数据

传统临床试验多为随机对照研究（Randomized Controlled Trial, RCT），是一种经典的研究设计，通过随机分组、双盲处理和对照组设置，旨在评估新药或治疗方法的疗效和安全性。具有高度的内部效度和严格的方法学要求，能有效控制偏倚和证明因果关系。其临床试验过程是在高度理想化且标准化的状态下研究患者的反应。RCT的缺点也显而易见，如费时、昂贵、狭窄的病人群体和限制性的研究条件等。

1993年真实世界研究 (Real world study/real world research, RWS/RWR) 概念由Kaplan团队正式提出^[3]。RWS指在真实的临床、社区或家庭环境下获取的多种数据，从而评价某种治疗措施或研究因素对患者健康真实影响的研究。RWS作为一个整体性的概念，代表了从收集真实数据（Real-World Data, RWD）到形成真实世界证据（Real-World Evidence, RWE）的过程^[4]。RWS通常使用现有的医疗记录、病历、保险索赔数据等，可以反映临床实践中的多样性和复杂性，以便更好地了解医疗干预的效果和安全性，并探索不同患者亚群之间的差异^[5]。真实世界研究设计包括观察性研究设计和干预性研究设计（如实用型临床试验），具有更广泛的外部效度、较低的成本、提供更长的跟踪时间、更真实的结果，可以更好地反映真实世界中的医疗实践。此外，通过分析真实世界数据，可评估药物的经济效益和成本效益比，更好地指导资源的合理配置和医疗决策的制定。

但不可否认的是RWS本身亦存在局限。首先在针对治疗结局的评价中，除实效性随机对照试验外，观察性真实世界研究由于没有采用随机方式，存在信息偏倚和混杂因素的可能。此外，及时的信息收集、费用问题、管理数据遗失、数据质量等也是RWS面对的挑战。

在现实世界的医学研究中，RCT和RWS互相补充，并发挥协同效应。RCT作为黄金标准的实验设计，可以提供高度可靠的内部效度和因果推断。例如，RCT在新药开发的早期阶段、确定疗效和安全性方面仍然不可替代。RWS则在后续的药物监测、效果评估和临床决策支持等方面发挥重要作用。通过综合应用RCT和RWS，我们可以在医学研究中取得更加全面和可靠的结果，从而更好地服务于患者。

RELEVANCE研究进一步佐证PACIFIC在真实世界中的应用结果

PACIFIC研究是一项随机、双盲、国际多中心、Ⅲ期临床试验，率先探索了同步放化疗（cCRT）后免疫巩固治疗在不可切除Ⅲ期NSCLC中的疗效和安全性^[6]。PACIFIC研究刷新了不可切除Ⅲ期NSCLC患者的治疗格局，该治疗模式在真实世界的临床获益情况也一直广受关注。2023年WCLC上公布了RELEVANCE研究（摘要号：MA16.06），该研究为PACIFIC研究模式在加拿大的真实世界的研究。

RELEVANCE研究是一项多中心回顾性、观察性队列研究，旨在评估自加拿大批准使用度伐利尤单抗治疗Ⅲ期NSCLC患者以来的实际治疗模式和临床结果。本研究展现了接受CRT+度伐利尤单抗和仅接受CRT的患者不同的特征和临床结果。研究纳入来自加拿大五个癌症研究中心的共计487例成年患者，在接受CRT后无进展疾病。研究主要终点是总生存时间（OS），其他终点包括真实世界PFS（rwPFS）以及下一次治疗时间（TTNT），TTNT定义为从CRT开始日期到下一次治疗开始日期或死亡日期（以较早者为准）的时间。采用Kaplan-Meier法估算OS和rwPFS。

结果表明，共343例患者接受CRT联合度伐利尤单抗治疗，144例患者仅接受CRT(表1)。CRT联合度伐利尤单抗组中位OS为44.6个月，CRT组中位OS为21.3个月（图1）。在接受度伐利尤单抗治疗的患者中，PD-L1≥50%的患者与PD-L1<1%的患者相比，OS显著延长（HR=0.24，95%CI: 0.12-0.51, P<0.001）。PD-L1 1%-49%的患者与PD-L1<1%的患者相比，OS无显著差别（图2）。接受度伐利尤单抗治疗的患者中位rwPFS为24.6个月，仅接受CRT组为9.6个月。接受度伐利尤单抗治疗的患者组的中位TTNT为28.6个月，仅接受CRT组为11.7个月（图3）。CRT+度伐利尤单抗联合治疗未发现新的安全信号。最常见的治疗相关不良反应是肺炎/间质性肺部疾病，发病率为20%（所有级别）。这项来自加拿大的真实世界研究数据进一步支持PACIFIC试验中发现的CRT+度伐利尤单抗对不可切除的III期NSCLC患者的疗效，并补充说明真实世界中，与仅接受CRT的患者相比，度伐利尤单抗巩固治疗可使OS翻倍，PFS延长近3倍^[7]。

表1：RELEVANCE研究患者基线特征

图1：RELEVANCE研究ITT人群OS：(A) CRT (B) CRT→durvalumab

图2：接受度伐利尤单抗治疗人群不同PD-L1状态的OS

图3：整体人群rwPFS (A) CRT (B) CRT→durvalumab

整体人群TTNT (C) CRT (D) CRT→durvalumab

进一步优化治疗、探索cCRT联合免疫治疗优势人群成为趋势

cCRT联合免疫治疗已经成为不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的标准治疗方案。在制定符合不可切除Ⅲ期NSCLC患者的最佳个体化治疗方案时，需要准确评估患者自身的健康状况、合并症、心肺功能储备、基因组、肿瘤分期以及突变状态。因此，包含胸外科、肿瘤科、放射科、病理科等多科室专家组成的多学科诊疗团队（MDT）在患者的全程管理中发挥着举足轻重的作用，确保患者将能够得到最佳的治疗获益。

作为潜在根治性的治疗手段，放疗在局晚期的NSCLC中具有举足轻重的地位。随着免疫治疗的迅速发展，放疗联合免疫治疗的方案应不断优化放疗策略。如：用何种剂量分割（包括超分割放疗、加速分割放疗、低分割放疗）和剂量升级（总剂量增加）的组合方式以及放化疗顺序仍待进一步深入研究，期待更多相关临床试验或真实世界研究结果的发布。相信通过不断探索将有效提升放疗在免疫时代的应用前景。

目前，免疫治疗联合放化疗的联合使用仍存在一些问题亟待解决，包括联合用药的时序、剂量；药物联合放疗是否同步，如：在放化疗期间同步使用免疫检查点抑制剂，并在之后继续免疫检查点抑制剂的维持治疗，或者在化疗诱导后，放化疗联合免疫检查点抑制剂治疗，接免疫抑制剂巩固治疗；联合治疗方案持续时间；治疗相关不良反应的处理原则等。相信在不断解答以上问题的进程中，免疫联合放化疗将为更多不可切除Ⅲ期NSCLC患者带来新的选择，实现更长生存的可能。

参考文献

[1] 裴斯宁, 于洪. Ⅲ期非小细胞肺癌术前新辅助治疗现状及进展[J]. 现代肿瘤医学. 2023;31(2):387-392.
[2] 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组. Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识（2019 版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2019,41(12):881-890.
[3] Kaplan, N.M., L.E. Sproul, and W.S. Mulcahy, Large prospective study of ramipril in patients with hypertension. CARE Investigators. Clin Ther, 1993. 15(5): p. 810-8.
[4] Real-World Evidence https://www.fda.gov/science-research/science-and-research-special-topics/real-world-evidence
[5] Real-World Data: Assessing Electronic Health Records and Medical Claims Data To Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/real-world-data-assessing-registries-support-regulatory-decision-making-drug-and-biological-products
[6] Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929.
[7] P. Wheatley-Price, V. Navani, A. Pabani, et al. Real-world Survival with CRT+durvalumab for Unresectable, Stage III NSCLC in Canada: the RELEVANCE Study. 2023WCLC. MA16.06.

责任编辑：Nydia
排版编辑：Alin