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皇冠上的明珠——CROWN研究解读

2023年09月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在晚期非小细胞肺癌领域中，ALK-TKI显著改善了ALK阳性转移性NSCLC患者的生存期，但是即便经历了ALK-TKI治疗，仍有较高比例的患者会出现脑部进展，极大的威胁患者生命。在2020年的欧洲肿瘤学内科（ESMO）年会上，有关第三代ALK抑制剂洛拉替尼的III期CROWN研究首次公布期中分析结果，将众人的目光聚焦于ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）重磅治疗药物——洛拉替尼。随着后续研究结果的陆续更新，洛拉替尼不仅展现了治疗ALK阳性NSCLC的惊艳疗效，也显示出超强的颅内控制率，改变了ALK阳性转移性NSCLC的一线治疗格局，为患者带来了更长生存获益！现将CROWN研究公布的相关最新数据，综述如下。

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CROWN研究创造奇迹：随访3年，洛拉替尼中位PFS仍未达到

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图2：CROWN研究设计

CROWN研究是一项国际、随机、Ⅲ期研究，2017年5月至2019年2月期间，共纳入296例既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者¹。今年的AACR大会更新了CROWN研究3年随访数据²，结果显示在中位随访时间36.7个月时，洛拉替尼中位PFS仍未达到（NR），克唑替尼组的中位PFS为9.3个月，3年PFS率分别为63.5%和18.9% (HR=0.27)。

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图3：CROWN研究3年随访：ITT人群的PFS（BICR）

CROWN研究³中，洛拉替尼与克唑替尼BICR评估的客观缓解率（ORR）分别为77.2%和58.5%；基线有脑转移的患者，两组中位PFS分别为NR和7.2个月，HR=0.21；无脑转移的患者，两组中位PFS分别为NR和11.0个月，HR=0.29。

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图4：基线有/无脑转移患者的PFS（BICR）评估

CROWN研究-亚裔人群：洛拉替尼治疗亚裔人群PFS的HR值低至0.24（INV）

截止至2021年9月20日，在亚裔人群中，洛拉替尼组和克唑替尼组经研究者评估的中位PFS分别是NR和9.2个月，洛拉替尼组患者的HR值低至0.24，疾病进展或死亡风险显著下降了76%，两组的3年PFS率分别为63%和12%⁶。

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图5：CROWN研究亚洲人群的3年PFS（INV）

洛拉替尼一线治疗亚洲人群的无颅内进展率与整体（ITT）人群获益趋势一致。36个月随访后，仅1例患者出现颅内进展，3年颅内无进展率高达98%，数值上明显优于整体人群⁶。

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图6：CROWN研究亚洲人群/ITT人群颅内进展情况

CROWN研究-事后分析：减少CSN疾病进展，半数AE无需干预即可消退

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近期，《Journal of Clinical Oncology》杂志公布了基线时有/无脑转移患者的事后疗效结局分析7，并提供了不良事件（AE）的发生情况。在基线时有脑转移的患者中，洛拉替尼的中枢神经系统（CNS）进展累积发生率低于克唑替尼（12个月累积发生率：7% vs 72%，HR=0.07；95% CI，0.02-0.24），61%患者达到CNS完全缓解（VS克唑替尼为15%）；在无基线脑转移的患者中，洛拉替尼组 vs 克唑替尼组分别为1% vs 18%（HR=0.05；95% CI，0.01-0.42）。

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图7：CROWN研究事后分析中CNS12个月累积发生率

在CNS相关不良事件（AE）分析中，总体而言CNS AE的发生未导致患者的生活质量出现临床意义的差异，且大多数发生CNS AE的患者为1级，56%患者的CNS AE未经干预或经剂量调整即可消退，未发生4级或5级 CNS AE。

总结

根据CROWN研究陆续公布的研究数据，洛拉替尼治疗ALK阳性转移性NSCLC不仅疗效惊艳持久，对颅内病灶也有很好的控制，安全性可控，大部分CNS在洛拉替尼未干预或剂量调整的情况下消退。洛拉替尼在既往1、2代ALK-TKI疗效基础上，更有效地控制颅内病灶，进一步延长了患者生存期，有力推动了肺癌慢病化管理。

参考文献

1. Descourt R,et al.Lung Cancer . 2019 Oct;136:109-114.
2. Benjamin Solomon.Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S1142-S1215. 10.1016/annonc/annonc325
3. Solomon BJ, et al. present at 2022AACR. Abstract #CT223
4. NCCN Guidelines Version 5.2022 Non-Small Cell Lung Cancer.
5. Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2020 Nov 19;383(21):2018-2029.
6. Zhou Q, et al.2022 ESMO.abstract 992P.
7. Solomon BJ,et al.J Clin Oncol . 2022 May 23;JCO2102278.

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