卵巢抑制治疗（OFS）在年轻乳腺癌内分泌治疗地位
年轻乳腺癌患者总体生存差，死亡风险高
乳腺癌是发达国家40岁及以下女性癌症相关死亡的主要原因。与老年乳腺癌患者相比，年轻女性乳腺癌通常恶性程度较高，确诊时分期较晚，由于这些因素可能引起预后不佳，总体生存率仍然较低。一项韩国乳腺癌协会的登记研究1中对9885例小于50岁的乳腺患者数据进行分析，35-39岁患者的生存结局和40-50岁患者的生存结局在重要的预后因素调整后并无明显差异，但对于小于35岁的患者，年龄每降低1岁，死亡风险增加5%。
中国小于40岁的乳腺癌患者5年无病生存率（DFS）为85.5%和，10年总生存率（OS）为85.0%，而40-49岁患者中5年DFS和OS分别为88.1%和88.7%2。年轻女性的乳腺癌更有可能恶性程度更高，病理类型更具侵袭性，组织学分级更高，Ki67高表达、脉管浸润及三阴性乳腺癌的比例更高。年轻乳腺癌复发风险倾向性更高3-5。
我国绝经前乳腺癌患者比例较高，约有60%在诊断时为绝经前状态，其中50%-60%为激素受体阳性6-7，且雌激素受体/孕激素受体（ER/PR）双阳性患者比例更高7。
年轻乳腺癌患者卵巢抑制的作用
对于绝经前女性，下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH），与垂体细胞膜上相应受体结合，使垂体释放黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），而作用于卵巢并释放雌激素。雌激素能促进乳腺肿瘤的生长。
卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）通过手术、放疗或药物手段抑制卵巢产生雌激素。当外源性GnRHa与垂体的GnRH受体结合后，垂体就不再对正常GnRH起作用，使得下丘脑-垂体-卵巢轴被阻断，抑制垂体分泌LH和FSH，卵巢的激素分泌减少至绝经后水平，其抑制程度与手术去势相似。8-9
早期辅助治疗研究证实，单独应用OFS药物能够降低50岁以下乳腺癌患者的复发风险，改善生存情况。SOFT研究8年随访和TEXT研究9年随访结果的联合分析数据10显著提高DFS（83.2% vs 78.9%）及OS（93.3% vs 91.5%）。OFS联合AI相较于他莫昔芬单药在整体人群中可显著提高DFS（85.9% vs 78.9%），ASTRRA 研究11中在5年他莫西芬治疗的基础上联合2年的OFS，相较于他莫西芬单药治疗，显著改善了DFS（5年DFS 91.1% vs 87.5%）以及OS（5年OS 99.4% vs 97.8%），HOBOE-212研究结果显示OFS联合治疗方案能够为绝经前激素受体阳性乳腺癌患者带来获益。
2020年Cochrane数据库的一项HR+阳性早期乳腺癌辅助治疗中的卵巢功能抑制的荟萃分析中15，纳入15项研究11538例患者进行分析，结果显示，使用药物进行OFS与不进行OFS的相比较，显著改善了DFS和OS，而手术去势或放疗去势相较于不进行OFS，DFS 和OS则未见显著改善。
现已多项研究临床证据16支持在绝经前HR+乳腺癌患者内分泌治疗中加入OFS治疗可提高生存（如下图）。卵巢抑制是绝经前HR阳性乳腺癌内分泌治疗的主要策略。
摘自：Lu YS, et al. Front Oncol. 2021 Sep 14;11:700722.
2016年美国临床肿瘤学协会（ASCO）17也推荐GnRHa为绝经前激素受体阳性乳腺癌首选的卵巢去势方式。BCY5对年轻乳腺癌治疗指南（2022）18中，90%以上专家认为绝经前患者禁止不加卵巢功能抑制的AIs药物治疗。AI和GnRH激动剂（或卵巢切除术）在避免远处复发方面具有显著的绝对优势，推荐为高风险患者的首选方案。
GnRHa是绝经前乳腺癌患者治疗一种理想的卵巢抑制方案
GnRHa治疗绝经前乳腺癌患者可降低雌激素水平维持卵巢抑制
多项临床研究中评估了GnRHa的治疗疗效，并对3月剂型和1月剂型进行比较。（见下表）
GnRH激动剂的3月剂型和1月剂型均可在2-4周内快速降低E2水平，并使其在整个治疗期间维持在绝经后水平。两种剂型对大多数患者的作用都是可逆的，停药后都可恢复月经，快速恢复E2至治疗前水平。GnRHa 3月剂型与1月剂型均可改善绝经前早期乳腺癌患者的5年预后，F Boccardo等22和Masuda N 等23的头对头对标研究中两个剂型的安全耐受性相当。范蕾等25研究中3月剂型的直接非医疗成本和间接成本显著低于1月剂型，减少注射并契合早期乳腺癌患者术后随访和复查周期，有利于提高患者治疗依从性。因此 1 月和 3 月剂型 GnRHa 都是临床OFS合理选择，而3月剂型可以更好满足患者的个性化需求。
基于多项临床研究数据。指南推荐中，美国临床肿瘤学会(ASCO) 26指南和中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范（2021版）27认为，随机临床研究显示绝经前乳腺癌患者，使用GnRHa 3月和1月剂型，具有同等的临床疗效；亚洲乳腺癌协作组(ABCCG)2019年28卵巢功能抑制共识，专家组认为GnRHa3月剂型可提高治疗依从性、降低医疗支出、减少频繁注射引起的不适；中国CSCO乳腺癌诊疗指南（2021）29需要行卵巢功能抑制的高危患者，可采用每3个月1次的长效制剂。中国年轻乳腺癌诊疗专家共识（2022版）30中，中国年轻乳腺癌（Young Breast Cancer in China, YBCC）专家团支持3月剂型和1月剂型GnRHa均可作为OFS的选择。
总结
年轻乳腺癌患者具有初诊临床分期较晚，雌激素受体、孕激素受体阴性比例更高等高侵袭性的临床病理特征，容易出现复发转移，预后往往较差。因此对于尤其是年轻、需要接受化疗的中高危绝经乳腺癌患者，更应该接受包含 OFS 的内分泌治疗。
多项 RCT 和针对亚洲人群的真实世界研究表明，GnRHa 3月与1月剂型具有同等疗效，因此1月和3月剂型 GnRHa 都是临床OFS合理选择。此外，3月剂型亮丙瑞林可帮助年轻患者节约往返医院的时间和花费，可能提高患者的治疗依从性，更好的满足年轻患者的个性化需求。
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