1.去势不完全和卵巢逃逸
在药物去势后，对于接受辅助治疗的女性，确定其绝经状态可能存在困难，因为GnRH激动剂偶尔产生不完全的卵巢抑制，特别是在未接受化疗的年轻女性中，另外也因为化疗致闭经的女性可能会恢复卵巢功能1。
1.1 去势治疗的卵巢逃逸发生率
在SOFT-EST研究中，3个月时发生卵巢逃逸（OE）的女性比例约25%，6-12个月比率降为17%。研究中在用药最初12个月中，分别有25%、24%和17%的患者在3、6、12个月检测时出现E2>2.72 pg/ml。有34.2%（27/79）、17.7%（14/79）和12.7%（10/79）患者出现≥1次E2>2.72 pg/ml、E2>10 pg/ml和E2>20 pg/ml，有8%（4/48）的患者在3次检测中始终E2>2.72 pg/ml。研究提示E2>2.72 pg/ml 可能与低FSH 和低LH 有关（P<0.01）。
2018年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上对SOFT-EST研究的4年前瞻性分析中，Bellet等人指出，高达25%的女性对曲普瑞林和依西美坦2次及以上的监测中发现E2水平抑制未达研究设立标准，第一年内未达标的患者随访4年内后有持续性OE3。其分析在48个月观察期间，分别有25%、13%和7%的患者在≥2次基线后样本检测中E2>2.72，10和20pg/ml或阴道出血。
Ethan Burn等（2021）4的单个中心真实世界研究中，评估了绝经前雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者接受治疗的卵巢抑制（OS）治疗时持续卵巢逃逸（OE）的比例。共纳入的46名患者中，11名（23.9%）女性在3个月内未达到OS。三名女性（6.5%）在12个月时仍处于OE状态。1/4的患者第1年的由E2水平定义的OS持续不佳。
多项研究报告了两种不同剂型GnRHa的卵巢逃逸率，3月剂型GnRHa的卵巢逃逸率为4.8%-9.38%，1月剂型的卵巢逃逸率为3.6%-12.20%，现有证据显示两种剂型的卵巢逃逸率无统计学差异。
两种不同剂型GnRHa的卵巢逃逸率比较
1.2 卵巢逃逸的多风险因素分析，年龄有统计学意义
Ethan Burn等的研究4还分析可能导致持续性OE风险更高的临床因素。年轻（38.5±6.7岁）是与OE发生率较高相关的唯一具有统计学意义的危险因素。年龄越大（OR，0.86；置信区间，0.76-0.98，p=0.024）与发生OE的几率越低相关。
图：GnRHa治疗中年龄和卵巢逃逸在不同时间点的关系，摘自Ethan Burn等（2021）
多变量分析中（如下表），在未达到完全卵巢抑制的绝经前女性中，年轻是发生OE的重要危险因素。目前与临床相关性尚不清楚，需进一步研究，以确定OS不足是否与ER+乳腺癌患者的更高复发风险相关。BMI、既往化疗和所用药物（他莫昔芬与芳香化酶抑制剂）与该患者队列中OE的可能性无关。
表为3个月OE的OR率单变量和多变量回归分析模型，多因素分析，摘自Ethan Burn等（2021)
SOFT-EST分析中OE几率的相关因素包括较低的卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）（p<0.01）、较高的体重指数BMI（p=0.05）和未接受化疗（p=1.06）3。在报告的最终分析中，基线时高E2和低FSH和LH可能与较高的逃逸风险相关32。
2.对GnRHa去势效果的评估是否监测E2水平？
国内外相关研究的绝经后激素水平的参考界值并不统一。国内陈祎霏等9在研究中选择选择了E2≥30pg/ml作为去势逃逸的界值。Masuda等6在评估不同剂型GnRHa 时选择E2<30 pg/ml 作为绝经E2水平的界值，Faqehi等37则将20 pg/ml作为标准，MONALEESA‐7研究9中则认为E2≥10 pg/ml 和（或）FSH≤40 U/L作为可纳入绝经前或围绝经期患者的参考值。
Smith等10纳入45例经化疗/他莫昔芬治疗后出现闭经的乳腺癌患者，接受AI治疗后27%患者出现卵巢功能恢复。此研究认为，化疗后激素水平达到并维持在E2<10 pmol/L（2.72 pg/ml）才能安全地单独应用AI，但该研究纳入患者例数有限，且未评估该推荐参考值能否带来临床获益。
另外，雌激素水平本来就呈自然周期波动，在OFS治疗的基础上联用其他内分泌治疗药物也会影响雌激素水平，激素水平的检测结果并不一定反映患者的卵巢功能状态11。而CBCSG008研究开展了三项的多中心临床调查中，从2010年我国31个省、市、自治区的730家医院性激素测定情况来看，使用的技术方法和仪器设备有17种以上，都有各自的参考值范围。
在一项对年龄≤ 40岁的女性乳腺癌患者的前瞻性队列研究41中，共入组84例患者，研究评估了E2>2.72 pg/mL（10 pmol/L）和>10 pg/mL的OFS女性比例。分别使用Fischer精确、Wilcoxon秩和和和对数秩检验，比较E2升高和无E2升高患者的患者特征、雌激素（E1）和FSH水平以及无病（DFS）和总生存率（OS）。中位E2为3.1 pg/mL（范围0.2-30.9）。与E2>2.72pg/mL相关的因素为既往无化疗、TAM和高E1（P≤.05），但不包括年龄、BMI或GnRHa方案（表）。中位随访7年后，6名E2>2.72 pg/mL的患者和5名无E2的患者出现DFS事件（P=0.232）；在E2>2.72pg/mL的7名患者中观察到OS事件，而无E2的5名患者中出现OS事件（P=0.608）。超过一半的ER+BC年轻患者在OFS上的E2>2.72 pg/mL，其中91%标准检测无法检测出。
YBCC专家认为对于有存在药物性卵巢功能抑制不全的可能性，但不建议在使用GnRHa期间常规监测激素水平；年轻患者卵巢功能更强，相对更容易产生OFS逃逸，对于年轻患者联合AI时使用GnRHa应更谨慎，可能需更多监测雌激素水平。
3.年轻乳腺癌卵巢抑制中GnRHa与AI类药物的联用
芳香化酶抑制剂（AI）的作用机理12如下图：
● 芳香化酶抑制剂（AI）能特异性抑制芳香化酶失活, 阻断芳构化反应, 抑制雌激素生成,降低血液中雌激素水平
● 但如果在绝经前女性使用AI，可刺激下丘脑垂体通路，诱导卵泡刺激素释放，卵巢卵泡发育，随后血浆雌二醇水平升高
图摘自：Papakonstantinou A, et al. Is Estradiol Monitoring Necessary in Women Receiving Ovarian Suppression for Breast Cancer? J Clin Oncol. 2016 May 10;34(14):1573-9.
在既往研究中，GnRHa联合AI方案中AI的启动时机有所不同。
● SOFT：AI在GnRHa治疗6-8周后进行，但也可在GnRHa后立即开始，最迟不能晚于GnRHa起始治疗后10周开始AI治疗
● TEXT：AI至少在GnRHa起始后6周进行，或化疗完成后进行，以二者最迟的时间为准
由于初始时AI刺激下丘脑垂体通路进而导致雌二醇水平升高的作用有限，GnRHa大约需要2-4周能将雌二醇降低至绝经后水平。SOFT/TEXT研究的研究者们进行了一项探索性的疗效对比分析14，研究入组了1872例（序贯630例，来自SOFT研究；同步1242例，来自TEXT研究）HR+HER2- 接受化疗和OFS治疗的绝经前患者，比较化疗与OFS同步和序贯应用的疗效差异。总体人群中OFS与化疗同步治疗组和序贯治疗组的BCFI (HR=1.11, 95% CI 0.72–1.72; p=0.72) 及DRFI (HR=0.96, 95%CI 0.60–1.53; p=0.86)都没有显著差异。40岁及以下亚组(HR=1.13, 95% CI 0.69–1.84)或者40岁以上亚组(HR=1.10, 95% CI 0.57–2.14)的BCFI分析结果，也同样没有同步对比序贯的显著性差异。
53%的YBCC专家认为，对于未绝经的乳腺癌患者，GnRHa与AI可以同时启用，43%的专家则认为需在开始GnRHa治疗并确认卵巢抑制后，才可以开始AI治疗，尤其时少数卵巢逃逸的患者。但E2水平升高的界定和相关临床意义还不能完全确定，仍需进一步分析启动时机与患者预后相关性研究。
4.总结
年轻乳腺癌患者卵巢抑制更易发生去势不完全、卵巢逃逸的情况，年轻患者联合AI时使用GnRHa应更谨慎，可能需更多监测雌激素水平，对于行卵巢功能抑制的高危患者，可采用每3个月1次的长效制剂。
1. Dowsett M, Lønning PE, Davidson NE. Incomplete estrogen suppression with gonadotropin-releasing hormone agonists may reduce clinical efficacy in premenopausal women with early breast cancer. J Clin Oncol 2016;34:1580-1583.
2. Bellet M, Gray KP, Francis PA et al. Twelve-month estrogen levels in premenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer receiving adjuvant triptorelin plus exemestane or tamoxifen in the Suppression of Ovarian Function Trial (SOFT): The SOFT-EST substudy. J Clin Oncol 2016;34:1584–1593.
3. Bellet M, Gray K, Francis P et al. Estrogen levels in premenopausal patients (pts) with hormone-receptor positive (HR+) early breast cancer (BC) receiving adjuvant triptorelin (Trip) plus exemestane (E) or tamoxifen (T) in the SOFT trial: SOFT-EST substudy final analysis. Presented at: 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 4–8, 2018; San Antonio, TX; P4-14-01.
4. Ethan Burn, Emre Koca, Jiaqiong Xu et al. Measuring Ovarian Escape in Premenopausal Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer Patients on Ovarian Suppression Therapy. Oncologist. 2021 Jun;26(6):e936-e942
5. Schmid P, Untch M, Kossé V, et al. Leuprorelin acetate every-3-months depot versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant treatment in premenopausal patients with node-positive breast cancer: the TABLE study[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(18):2509-2515. DOI: 10.1200/JCO.2006.08.8534.
6. Kurebayashi J, Toyama T, Sumino S, et al. Efficacy and safety of leuprorelin acetate 6-month depot, TAP-144-SR (6M), in combination with tamoxifen in postoperative, premenopausal patients with hormone receptor-positive breast cancer: a phase III, randomized, open-label, parallel-group comparative study[J]. Breast Cancer, 2017, 24(1):161-170. DOI: 10.1007/s12282-016-0691-6.
7. 陈祎霏, 严颖, 姜晗昉, 等. 促性腺激素释放激素激动剂对绝经前激素受体阳性乳腺癌患者去势效果分析——真实世界研究[J]. 军事医学, 2021, 45(05):373-379.
8. Faqehi AMM，Cobice DF，Naredo G，et al. Derivatization of estrogens enhances specificity and sensitivity of analysis of human plasma and serum by liquid chromatography tandem mass spectrometry ［J］. Talanta，2016，151：148-156.
9. Tripathy D，Im SA，Colleoni M，et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone‐receptor‐positive，advanced breast cancer（MONALEESA‐7）：a randomized phase 3 trial［J］. Lancet Oncol，2018，19（7）：904-915
10. Smith IE，Dowsett M，Yap YS，et al. Adjuvant aromatase inhibitors for early breast cancer after chemotherapy‐induced amenorrhoea：caution and suggested guidelines［J］. J Clin Oncol，2006，24（16）：2444-2447.
11. 江泽飞,王晓迪.乳腺癌内分泌治疗十个热点问题的思考 ［J］. 中华外科杂志, 2015, 2(12): 895-900.
12. Megan Elizabeth Tesch, Yue Zheng, Shoshana M. Rosenberg et al. Estradiol (E2) levels in premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) breast cancer (BC) on ovarian function suppression (OFS) with gonadotropin-releasing hormone agonists (GnRHa).J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 524)
13. Papakonstantinou A, Foukakis T, Rodriguez-Wallberg KA, et al. Is Estradiol Monitoring Necessary in Women Receiving Ovarian Suppression for Breast Cancer?[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(14):1573-1579. DOI: 10.1200/JCO.2015.65.3493.
14. Regan MM, Walley BA, Francis PA, et. Ann Oncol 28:2225-2232, 2017
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