随机对照研究（RCT）是评估干预性措施疗效的金标准，然而当缺乏RCT直接比较证据时，利用已发表现有数据进行间接比较成为一种替代方案，匹配调整间接比较（MAIC）便是一种具有代表性的间接比较方法[1]。2023年9月9日至12日召开的世界肺癌大会（WCLC）上，由上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授领衔的一项MAIC研究重磅发表，在亚洲人群中对比了目前已在国内获批适用于ROS1融合阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗药物恩曲替尼与克唑替尼的临床疗效，显示在矫正为与克唑替尼基线分布相似的人群下，与克唑替尼组（15.9个月）相比，恩曲替尼组患者的中位PFS达到39.4个月，且恩曲替尼相对克唑替尼可降低33.2%的死亡风险（HR=0.668），显示出更好的生存获益趋势。该研究将为亚裔ROS1融合阳性NSCLC患者的一线临床用药提供重要依据和指导。
Matching-Adjusted Indirect Comparison (MAIC): Entrectinib versus Crizotinib in Asian Patients with ROS1+ NSCLC
中文标题：匹配调整间接比较（MAIC）：恩曲替尼对比克唑替尼治疗亚洲ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者
摘要号：EP12.02-12
作者：陆舜教授（上海市胸科医院）
介绍Introduction
恩曲替尼与克唑替尼均已获批用于ROS1融合阳性晚期NSCLC患者一线治疗，然而目前尚无直接对比二者用于亚洲患者临床疗效的循证医学证据，这给临床医生的用药选择带来难题。本项研究使用来自恩曲替尼临床研究中的患者个体数据（IPD）与一项克唑替尼亚洲临床研究中已发表数据进行MAIC分析，希望为亚裔ROS1融合阳性NSCLC晚期患者的一线治疗临床用药提供参考[3]。
方法Methods
研究分别纳入两种治疗方案的临床研究数据，恩曲替尼组患者数据来自临床研究ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2，入组截止日期为2020年7月2日，数据截止日期为2021年8月2日。克唑替尼组患者数据则来自一项在亚洲开展的临床研究OxOnc的已发表结果。通过比较两组人群纳入排除标准，恩曲替尼试验纳入的人群特征可以完全包含克唑替尼组纳入人群的特征，故该研究使用克唑替尼组纳排标准作为本研究的纳排，对恩曲替尼的研究人群进行筛选后，对患者的各类基线指标（包含性别、年龄、吸烟史、ECOG评分、组织学分类、疾病分期、中枢神经系统转移及既往治疗线数）进行概率加权匹配矫正，使得两人群组间基线分布一致，并评估该部分人群PFS与OS。
最终，本研究恩曲替尼组纳入52例年龄≥18岁、局晚期或转移性亚洲ROS1融合阳性NSCLC，患者既往接受过三线或更少线数的系统治疗（但未接受过ROS1抑制剂治疗），至少有一个可测量病灶，ECOS PS评分0或1。
结果Results
两组患者的统计数据及基线状态如表1所示，恩曲替尼组患者（匹配后）与克唑替尼组患者的基线分布一致。
表1. 两组患者基线状态
两组患者的中位PFS及中位OS数据如下图1所示。恩曲替尼组患者（匹配后）的中位PFS达到39.4个月（95% CI: 10.4–46.8），优于克唑替尼组的15.9个月（95% CI: 12.9–24.0）（HR = 0.688；95% CI 0.37-1.27），降低了31.2%的疾病进展风险与死亡风险。恩曲替尼组患者（匹配后）的中位OS仍未达到（95% CI: 28.3-NR），而克唑替尼组则为44.2个月（95% CI: 32.0–NR）（HR = 0.662; 95% CI 0.32-1.37）。
图1. 恩曲替尼组（匹配后）与克唑替尼组的PFS、OS生存曲线对比
结论Conclusions
该研究显示，对于亚洲ROS1融合阳性NSCLC患者，与克唑替尼相比，恩曲替尼显示出更好的生存结局趋势，支持其在临床实践中的使用。样本量较小、潜在未被衡量的预后指标及其对疗效的影响是该研究的潜在局限性。
研究简评
ROS1是一类较为特殊的NSCLC驱动基因，多见于年龄较轻、女性、不吸烟的腺癌患者，发生率约为1~2%[4-7]。目前，恩曲替尼与克唑替尼是国内获批适用于ROS1融合NSCLC治疗的ROS1-TKI。克唑替尼在OxOnc研究中一线治疗晚期ROS1融合阳性NSCLC患者的中位PFS可达到15.9个月，客观缓解率（ORR）达到71.7%[8]。 而恩曲替尼在STARTRK-1、STARTRK-2和ALKA-372-001三项研究的汇总分析中[9]，ROS1融合阳性NSCLC患者的ORR达到77.0%，中位PFS为19.0个月。基于此，恩曲替尼与克唑替尼皆被纳入《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）》中针对晚期ROS1融合阳性NSCLC患者一线治疗的Ⅰ级推荐。
目前，尚无恩曲替尼与克唑替尼治疗ROS1融合阳性NSCLC头对头比较数据，使得二者在临床实践中的选择成为临床医生面对的难题。本次MAIC研究是在统计学调整匹配后对比二者在各自临床研究中的表现，希望为亚裔患者的临床用药提供一定指导。研究中，在矫正为与克唑替尼基线分布相似的人群下，与克唑替尼组（15.9个月）相比，恩曲替尼组患者的中位PFS达到39.4个月，这是此前被称为“钻石突变“的ALK融合NSCLC在ALK-TKI治疗下达到的中位PFS水平，同时在人群校正后，恩曲替尼相对克唑替尼可降低31.2%的疾病进展风险（HR=0.688）和33.2%的死亡风险（HR=0.668），这项研究结果为恩曲替尼作为ROS1融合阳性NSCLC患者一线治疗的更好选择提供了证据。
在晚期NSCLC患者管理逐渐趋近“慢病化”的当下，如何在保障患者长期生存的前提下维持较好的生活质量是临床医生关注的问题。其中，如何避免或减轻中枢神经系统（CNS）转移的影响是治疗中的关键。CNS转移可能导致患者出现头痛、呕吐、偏瘫、视力障碍乃至精神异常等症状，严重影响患者的生活质量。CNS转移是克唑替尼的弱势项，克唑替尼在治疗ALK融合阳性NSCLC患者时，患者便易产生CNS进展，在治疗ROS1突变NSCLC患者时，47%首个且唯一发生转移的部位便是CNS[10,11]。对比之下，恩曲替尼的优势则在于其对于CNS转移的治疗和潜在预防效果。在临床前研究中，由于恩曲替尼与脑微血管内皮细胞上高表达的外排转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）亲和力较低，因此不容易被P-gp外排出中枢神经系统，能在CNS中维持较高的药物浓度，达到对CNS病灶的抑制作用[12,13]。在其ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2三项研究的汇总分析中，针对基线未伴有CNS病灶的患者，恩曲替尼治疗12个月发生CNS转移的风险仅为1%，针对伴有可测量CNS病灶的患者，恩曲替尼治疗的颅内ORR可达到80%，体现了对于CNS病灶潜在的预防作用和良好的抑制能力[14]。因此，对于无CNS转移人群或基线已存在CNS转移的人群，都可以在临床治疗中选择恩曲替尼以获得更好的脑部保护或治疗效果。
目前一项在局部晚期或转移性NSCLC伴ROS1融合（伴或不伴中枢神经系统转移）患者中比较恩曲替尼与克唑替尼的随机、开放、多中心、III期研究（CTR20211054）正在进行中，未来研究结果将为二者的临床使用提供更多信息。我们也期待更多治疗选择为ROS1融合阳性NSCLC患者带来更好生存结局。
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